• Langue : Français
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2025ULILS045
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 12/12/2025

Résumé en langue originale

Les capacités régénératives du foie sont majoritairement permises par laplasticité de ses cellules épithéliales. En particulier, la transdifférenciation deshépatocytes en cholangiocytes (HCT) est décrite comme un mécanisme derégénération des hépatocytes dans les modèles murins de cholestase et qui sembleêtre également présent dans les pathologies hépatiques de stades avancés. Pendantce processus, les hépatocytes perdent une partie de leurs caractéristiquesphysiologiques. Cette perte est causée par une diminution de l’activité des facteurs detranscription hépatocytaire, et une réduction de l’accessibilité de la chromatine auniveau de leurs promoteurs. Cependant, la manière dont le programmetranscriptionnel cholangiocytaire est activé est peu décrit. Cette thèse montre que HCTn’implique pas le passage par un état de cellule progénitrice. Nos résultats indiquentque ce mécanisme passe par l’induction d’un programme transcriptionnelcaractéristique d’une cellule épithéliale monopolarisée, réprimé dans un hépatocytesain. En effet, HCT nécessite la levée de la marque épigénétique de répressionH3K27me3, dépendante du complexe Polycomb2, afin d’activer les gènes codantspour les facteurs de transcription du programme cholangiocytaire. En particulier, notreétude a identifié le facteur de transcription GRHL2 comme un acteur clé de ceprocessus, induisant de manière directe les gènes cholangiocytaires/épithéliaux. Parailleurs, ce facteur a été détecté dans les hépatocytes humains en cours d’HCT chezdes patients atteints de maladies hépatiques chroniques en phase terminale.

Résumé traduit

The liver’s regenerative capacity depends on the plasticity of its epithelial cells.Particularly, the hepatocyte-to-cholangiocytes transdifferentiation process (HCT) hasbeen described as a pro-regenerative mechanism in cholestatic animal models and isa feature of some end-stage human chronic liver diseases. During this process,hepatocytes loose some of their physiological functions, due to a decreased of activityof hepatocytes identity transcription factors and a reduction of chromatin accessibilityat their promoters. However, how the cholangiocyte transcriptional program isactivated during HCT is poorly defined. Here, we show that HCT does not involvedtransitioning through a progenitor-like cell state. Our results indicate that HCT involvesinduction of an archetypal monopolarized epithelial cell transcriptional program, initiallyrepressed in healthy hepatocytes. Indeed, HCT requires the removal of the polycombdependantrepressive epigenetic mark H3K27me3 to activate transcription factorencoding genes driving the cholangiocyte program. Especially, our study identified thetranscription factor GRHL2 as a key player in this process, through direct induction ofcholangiocyte/epithelial genes. In line, GRHL2 was detected in human hepatocytesundergoing HCT in human livers from patients with advanced chronic liver disease.