Note ABES Contrôle transcriptionnel de la plasticité hépato-cholangiocytaire Transcriptional control of hepato-cholangiocyte plasticity Transdifferenciation Épigénétique Régénération hépatique Hépatocytes Complexe polycomb GRHL2 Transdifferentiation Epigenetics Liver regeneration Hepatocytes Polycomb complex GRHL2 Reprogrammation cellulaire Épigénétique Foie -- Régénération (biologie) Hépatocytes Transdifférenciation cellulaire Épigenèse génétique Régénération hépatique Hépatocytes Complexe répresseur Polycomb-2 Les capacités régénératives du foie sont majoritairement permises par laplasticité de ses cellules épithéliales. En particulier, la transdifférenciation deshépatocytes en cholangiocytes (HCT) est décrite comme un mécanisme derégénération des hépatocytes dans les modèles murins de cholestase et qui sembleêtre également présent dans les pathologies hépatiques de stades avancés. Pendantce processus, les hépatocytes perdent une partie de leurs caractéristiquesphysiologiques. Cette perte est causée par une diminution de l’activité des facteurs detranscription hépatocytaire, et une réduction de l’accessibilité de la chromatine auniveau de leurs promoteurs. Cependant, la manière dont le programmetranscriptionnel cholangiocytaire est activé est peu décrit. Cette thèse montre que HCTn’implique pas le passage par un état de cellule progénitrice. Nos résultats indiquentque ce mécanisme passe par l’induction d’un programme transcriptionnelcaractéristique d’une cellule épithéliale monopolarisée, réprimé dans un hépatocytesain. En effet, HCT nécessite la levée de la marque épigénétique de répressionH3K27me3, dépendante du complexe Polycomb2, afin d’activer les gènes codantspour les facteurs de transcription du programme cholangiocytaire. En particulier, notreétude a identifié le facteur de transcription GRHL2 comme un acteur clé de ceprocessus, induisant de manière directe les gènes cholangiocytaires/épithéliaux. Parailleurs, ce facteur a été détecté dans les hépatocytes humains en cours d’HCT chezdes patients atteints de maladies hépatiques chroniques en phase terminale. The liver’s regenerative capacity depends on the plasticity of its epithelial cells.Particularly, the hepatocyte-to-cholangiocytes transdifferentiation process (HCT) hasbeen described as a pro-regenerative mechanism in cholestatic animal models and isa feature of some end-stage human chronic liver diseases. During this process,hepatocytes loose some of their physiological functions, due to a decreased of activityof hepatocytes identity transcription factors and a reduction of chromatin accessibilityat their promoters. However, how the cholangiocyte transcriptional program isactivated during HCT is poorly defined. Here, we show that HCT does not involvedtransitioning through a progenitor-like cell state. Our results indicate that HCT involvesinduction of an archetypal monopolarized epithelial cell transcriptional program, initiallyrepressed in healthy hepatocytes. Indeed, HCT requires the removal of the polycombdependantrepressive epigenetic mark H3K27me3 to activate transcription factorencoding genes driving the cholangiocyte program. Especially, our study identified thetranscription factor GRHL2 as a key player in this process, through direct induction ofcholangiocyte/epithelial genes. In line, GRHL2 was detected in human hepatocytesundergoing HCT in human livers from patients with advanced chronic liver disease. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 38601624 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2025/2025ULILS045.pdf http://www.theses.fr/2025ULILS045/abes https://theses.hal.science/tel-05465105 https://theses.hal.science/tel-05465105 https://theses.hal.science/tel-05465105 Vasseur Ludivine 1999-12-29 FR 293119139 2010014627H 149485 https://theses.fr/2025ULILS045 2025ULILS045 https://doi.org/10.70675/c0422eacz7079z45a5z8ab9z806c3c57a6b9 2025-12-12 Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Eeckhoute Jerome MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 094164177 Staels Bart MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075009838 Manco Rita MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 293119449 Salbert Gilles MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 074131710 Théret Nathalie MADS_RAPPORTEUR_1 118318020 Dentin Renaud MADS_RAPPORTEUR_2 117716006 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1011 18838944X Hauts-de-France. Conseil régional MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 203650891 Fondation pour la recherche médicale (France) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_3 029618320 Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_4 1059103 EGID Diabetes Poles (Programme de recherche ; 2011-2024) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_5 293134421 PreciDIAB Institute, the holistic approach of personal diabets care (Programme de recherche ; 2019-2026) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_6 293134847 ddc:570 Eeckhoute Jerome Staels Bart Manco Rita Salbert Gilles Théret Nathalie Dentin Renaud École doctorale Biologie-Santé Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) Hauts-de-France. Conseil régional Fondation pour la recherche médicale (France) Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011 EGID Diabetes Poles (Programme de recherche ; 2011-2024) PreciDIAB Institute, the holistic approach of personal diabets care (Programme de recherche ; 2019-2026) PDF 38601624