• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Santé Publique
• Identifiant : 2015LIL2M048
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 24/03/2015

Résumé en langue originale

Contexte : Pour lutter contre le fardeau croissant que représente la maladie d'Alzheimer (MA) pour la société, une stratégie consiste à agir tôt, en amont des manifestations cliniques, et à construire des outils simples et performants pour prédire le risque de développer la maladie. L'identification récente de plusieurs nouveaux facteurs de susceptibilité génétique, en plus du gène de l'apolipoprotéine E (APOE), représente une piste pour le développement de ces outils. L'objectif de ce travail était donc d'évaluer l'amélioration de la prédiction du risque de MA lors de l'ajout de ces facteurs de susceptibilité génétique à un modèle comprenant les principaux facteurs de risque de MA connus. Méthode : L'analyse a été réalisée sur 5 922 participants âgés de 65 ans et plus de l'étude des 3 Cités. A partir des résultats de la dernière méta-analyse d'étude d'association pangénomique (GWAS), un score de risque génétique (GRS) composé des 19 loci associés à la MA (GRS-19), et un GRS comprenant également 13 loci supplémentaires (GRS-32) ont été calculés. L'association avec le risque de MA a été estimée par l'Hazard Ratio (HR) issu d'un modèle de Cox. L'amélioration de la prédiction induite par l'ajout d'un GRS à un modèle prédictif comprenant l'âge, le sexe, le niveau d'éducation, l'allèle APOE-ε4, le centre et la langue maternelle, a été évaluée à l'aide de la différence de C-index (ΔC-index), du cNRI (continuous net reclassification improvement) et de l'IDI (integrated discrimination improvement). Résultats : Après un suivi médian de 7,6 ans, 459 participants ont développé une MA. Les deux GRSs étaient significativement associés à la MA (HRGRS-19 [intervalle de confiance à 95%] = 1,05 [1,01 ; 1,09] et HRGRS-32 = 1,06 [1,03 ; 1,09], pour un allèle à risque supplémentaire). Cette association se traduisait par une amélioration faible et non significative de la prédiction du risque de développer une MA : ΔC-index = 0,00263 [- 0,00117 ; 0,00642], cNRI = 0,0941 [-0,00176 ; 0,216] et IDI = 0,00186 [-0,000274 ; 0,00686]. Les résultats semblaient néanmoins meilleurs avec le GRS-32. Conclusion : Si les facteurs de susceptibilité génétique récemment identifiés par les GWAS ont ouvert de nouveaux axes de recherche pour l'exploration des mécanismes impliqués dans la MA, leur apport conjoint pour la prédiction de risque est encore insuffisant pour pouvoir les intégrer au sein d'une équation de risque.

Résumé traduit

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