• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie Chimie organique et macromoléculaire
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2007

Résumé en langue originale

En raison de l'épidémie de VIH et de l'apparition de phénomènes de résistances aux traitements, la tuberculose reste aujourd'hui la seconde cause de mortalité au monde liée à un agent infectieux. Récemment, le répresseur transcriptionnel EthR a été identifié comme régulateur de l'activation de l'éthionamide (ETH), un anti-tuberculeux de seconde intention. Ce travail repose sur la découverte et l'optimisation de ligands d'EthR pour permettre une réduction des doses d'ETH utilisées en thérapeutique, ainsi qu'une diminution de la toxicité liée au traitement. Par une approche intégrant un criblage par résonance plasmonique de surface, l'étude cristallographique des complexes ligands/protéine et un design rationnel des ligands de ce répresseur ont été identifiés. Ils ont permis de potentialiser l'action de l'ETH d'un facteur vingt in vitro et d'un facteur quatre in vivo sur un modèle murin. Le choix d'engager de tels composés dans des expériences chez l'animal s'est appuyé à la fois sur leurs caractéristiques physico-chimiques, mais également sur leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Ces résultats valident la stratégie mise en œuvre et ouvrent des perspectives dans la mise au point d'une nouvelle voie dans la lutte contre la tuberculose.