Université Lille1 - Sciences et Technologies Conception et synthèse de ligands de la protéine EthR de Mycobacterium tuberculosis : validation d'une nouvelle stratégie de lutte contre la tuberculose Conception and synthesis of ligands for Mycobacterium tuberculosis EthR protein 615.7 Tuberculose Prévention Tuberculose Chimiothérapie Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Résistance aux médicaments Cyclisation (chimie) Médicaments Relations structure-activité Biomolécules actives Complexes récepteur-ligand Thioamides Pharmacocinétique Répresseurs Text Electronic Thesis or Dissertation fr En raison de l'épidémie de VIH et de l'apparition de phénomènes de résistances aux traitements, la tuberculose reste aujourd'hui la seconde cause de mortalité au monde liée à un agent infectieux. Récemment, le répresseur transcriptionnel EthR a été identifié comme régulateur de l'activation de l'éthionamide (ETH), un anti-tuberculeux de seconde intention. Ce travail repose sur la découverte et l'optimisation de ligands d'EthR pour permettre une réduction des doses d'ETH utilisées en thérapeutique, ainsi qu'une diminution de la toxicité liée au traitement. Par une approche intégrant un criblage par résonance plasmonique de surface, l'étude cristallographique des complexes ligands/protéine et un design rationnel des ligands de ce répresseur ont été identifiés. Ils ont permis de potentialiser l'action de l'ETH d'un facteur vingt in vitro et d'un facteur quatre in vivo sur un modèle murin. Le choix d'engager de tels composés dans des expériences chez l'animal s'est appuyé à la fois sur leurs caractéristiques physico-chimiques, mais également sur leurs propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques. Ces résultats valident la stratégie mise en œuvre et ouvrent des perspectives dans la mise au point d'une nouvelle voie dans la lutte contre la tuberculose. application/pdf 1 : 1 Mo https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/Th_Num/2007/50376-2007-121.pdf Dirié Bertrand 1900-01-01 120515970 2007LIL10059 2007LIL2E125 2007-01-01 Pharmacie Chimie organique et macromoléculaire Université Lille1 - Sciences et Technologies 026404184 Doctorat non oui Gesquière Jean-Claude 075238500 ddc:610 ASCII PDF 9999