• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Recherche clinique, innovation technologique, santé publique
• Identifiant : 2025ULILS110
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 15/12/2025

Résumé en langue originale

Le cancer du sein triple négatif représente environ 15 à 20 % des cancers du sein et se caractérise par l'absence d'expression des récepteurs hormonaux et de l'amplification de HER2, limitant ainsi l'utilisation de thérapies ciblées, et rendant la chimiothérapie cytotoxique la principale option de traitement systémique. Malgré une réponse initiale souvent favorable, un grand nombre de patientes développent des rechutes précoces associées à un pronostic défavorable. Des études récentes révèlent l'existence des « Drug Tolerant Persisters », une sous-population rare de cellules sont capables de survivre transitoirement à une exposition prolongée aux agents chimiothérapeutiques, via des programmes de plasticité transcriptionnelle et phénotypique, sans mutations stables de résistance.Bien que la description initiale des DTP est de plus en plus enrichie, le processus de transitions vers, et hors de ce phénotype sont peu comprises. Les objectifs de mon projet sont de développer un modèle qui permet d'analyser les DTP et ses phases de transition, et d'en identifier des marqueurs potentiels. Pour cela, un modèle de DTP dans deux lignées cellulaires du cancer du sein triple négatif a été établi en réponse à la chimiothérapie. Des prélèvements successifs ont été réalisés tout au long du protocole de genèse de DTP afin de caractériser l'entrée, le maintien et la sortie du phénotype DTP. Cette caractérisation se base sur le séquençage transcriptomique des échantillons à l'échelle de la cellule unique. Les programmes transcriptomiques utilisés au cours des différentes étapes de genèse de DTP ont été analysés et des gènes marqueurs de chaque phase ont été identifiés. En parallèle, ces travaux ont permis de caractériser par vidéo-microscopie la dynamique de prolifération des cellules tout au long de la genèse de DTP jusqu'au retour à un profil contrôle.Les travaux de cette thèse apportent une analyse des mécanismes utilisés par les DTP et mettent en lumière de potentiels marqueurs des phénotypes de DTP et ses transitions.

Résumé traduit

Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for approximately 15-20% of breast cancers and is characterized by the absence of hormone receptor expression and HER2 amplification, thereby limiting the use of targeted therapies and making cytotoxic chemotherapy the main systemic treatment option. Despite often favorable initial responses, many patients develop early relapses associated with poor prognosis. Recent studies have revealed the existence of “Drug Tolerant Persisters” (DTPs), a rare subpopulation of cells capable of transiently surviving prolonged exposure to chemotherapeutic agents through transcriptional and phenotypic plasticity programs, without stable resistance mutations.Although the initial description of DTPs is becoming increasingly refined, the processes governing transitions into and out of this phenotype remain poorly understood. The objectives of my project are to develop a model to analyze DTPs and their transition phases, and to identify potential markers. To this end, a DTP model was established in two TNBC cell lines in response to chemotherapy. Successive samplings were performed throughout the DTP induction protocol to characterize entry, maintenance, and exit of the DTP phenotype. This characterization is based on single-cell transcriptomic sequencing of the samples. Transcriptomic programs engaged during the different stages of DTP induction were analyzed, and phase-specific marker genes were identified. In parallel, live-cell video microscopy was used to characterize the dynamics of cell proliferation throughout DTP induction until the return to a control-like profile.This thesis provides an analysis of the mechanisms employed by DTPs and highlights potential markers of DTP phenotypes and transitions.