Note ABES Analyse de la plasticité cellulaire des DTP induite par la chimiothérapie dans le cancer du sein triple négatif Analysis of cell plasticity of chemotherapy-induced DTPs in triple negative breast cancer Dtp Csc Dormance cellulaire Cellules persistantes tolérantes aux médicaments (DTP) Cellules souches cancéreuses DTPs Breast cancer Cell plasticity Chemotherapies CSCs Cell Dormancy Cancer du sein triple négatif Chimiothérapie Cellules cancéreuses Résistance aux médicaments Plasticité cellulaire Quiescence cellulaire Transcriptomique Phénotype Marqueurs génétiques Le cancer du sein triple négatif représente environ 15 à 20 % des cancers du sein et se caractérise par l'absence d'expression des récepteurs hormonaux et de l'amplification de HER2, limitant ainsi l'utilisation de thérapies ciblées, et rendant la chimiothérapie cytotoxique la principale option de traitement systémique. Malgré une réponse initiale souvent favorable, un grand nombre de patientes développent des rechutes précoces associées à un pronostic défavorable. Des études récentes révèlent l'existence des « Drug Tolerant Persisters », une sous-population rare de cellules sont capables de survivre transitoirement à une exposition prolongée aux agents chimiothérapeutiques, via des programmes de plasticité transcriptionnelle et phénotypique, sans mutations stables de résistance.Bien que la description initiale des DTP est de plus en plus enrichie, le processus de transitions vers, et hors de ce phénotype sont peu comprises. Les objectifs de mon projet sont de développer un modèle qui permet d'analyser les DTP et ses phases de transition, et d'en identifier des marqueurs potentiels. Pour cela, un modèle de DTP dans deux lignées cellulaires du cancer du sein triple négatif a été établi en réponse à la chimiothérapie. Des prélèvements successifs ont été réalisés tout au long du protocole de genèse de DTP afin de caractériser l'entrée, le maintien et la sortie du phénotype DTP. Cette caractérisation se base sur le séquençage transcriptomique des échantillons à l'échelle de la cellule unique. Les programmes transcriptomiques utilisés au cours des différentes étapes de genèse de DTP ont été analysés et des gènes marqueurs de chaque phase ont été identifiés. En parallèle, ces travaux ont permis de caractériser par vidéo-microscopie la dynamique de prolifération des cellules tout au long de la genèse de DTP jusqu'au retour à un profil contrôle.Les travaux de cette thèse apportent une analyse des mécanismes utilisés par les DTP et mettent en lumière de potentiels marqueurs des phénotypes de DTP et ses transitions. Triple-negative breast cancer (TNBC) accounts for approximately 15-20% of breast cancers and is characterized by the absence of hormone receptor expression and HER2 amplification, thereby limiting the use of targeted therapies and making cytotoxic chemotherapy the main systemic treatment option. Despite often favorable initial responses, many patients develop early relapses associated with poor prognosis. Recent studies have revealed the existence of “Drug Tolerant Persisters” (DTPs), a rare subpopulation of cells capable of transiently surviving prolonged exposure to chemotherapeutic agents through transcriptional and phenotypic plasticity programs, without stable resistance mutations.Although the initial description of DTPs is becoming increasingly refined, the processes governing transitions into and out of this phenotype remain poorly understood. The objectives of my project are to develop a model to analyze DTPs and their transition phases, and to identify potential markers. To this end, a DTP model was established in two TNBC cell lines in response to chemotherapy. Successive samplings were performed throughout the DTP induction protocol to characterize entry, maintenance, and exit of the DTP phenotype. This characterization is based on single-cell transcriptomic sequencing of the samples. Transcriptomic programs engaged during the different stages of DTP induction were analyzed, and phase-specific marker genes were identified. In parallel, live-cell video microscopy was used to characterize the dynamics of cell proliferation throughout DTP induction until the return to a control-like profile.This thesis provides an analysis of the mechanisms employed by DTPs and highlights potential markers of DTP phenotypes and transitions. Electronic Thesis or Dissertation Text fr en PDF 546788976 https://theses.fr/2025ULILS110/abes Horochowska-Laneret Anaïs 1998-05-24 FR 296616206 https://theses.fr/2025ULILS110 2025ULILS110 https://doi.org/10.70675/f730daa6zd63ez4f8fz922bz4677d020ad1b 2025-12-15 Recherche clinique, innovation technologique, santé publique Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Le Bourhis Xuefen MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 059903899 Anquez François MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 155740776 Tulasne David MADS_PRESIDENT_DU_JURY 092027539 Chalopin Domitille MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 179263013 Sardet Claude MADS_RAPPORTEUR_1 088004740 Firlej Virginie MADS_RAPPORTEUR_2 111668018 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 147705126 Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 249814935 Université de Lille (2022-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 259265152 ddc:570 Le Bourhis Xuefen Anquez François Tulasne David Chalopin Domitille Sardet Claude Firlej Virginie École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) Université de Lille (2022-....) PDF 546788976 confidentialité 2025-12-15 2030-12-15 confidentialité 2025-12-15 2030-12-15 confidentialité 2025-12-15 2030-12-15 confidentialité 2025-12-15 2030-12-15