• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS060
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 15/12/2025

Résumé en langue originale

La protéine Tau est un acteur central dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Notre laboratoire a identifié un nouveau variant de Tau, tronqué en N-terminal et N-alpha-acétylé, nommé AcMet11-Tau. Ce variant est spécifiquement détecté dans le cerveau de patients atteints de la MA et impliqué dans le développement de la pathologie Tau. Sur la base de plusieurs observations, nous avons formulé l’hypothèse que l’AcMet11-Tau serait produit par un mécanisme de traduction alternative, déclenché dans des conditions de stress pertinentes pour la MA. L'objectif de ce travail était donc de démontrer que le variant AcMet11-Tau résulte d’une traduction alternative induite par la réponse intégrée au stress (ISR), et d'évaluer la pertinence de ce mécanisme dans la pathologie Tau.Pour cela, l'arsénite de sodium (AS) a été utilisé afin d'induire l’ISR dans deux modèles cellulaires. L’expression d’AcMet11-Tau et l’activation de l’ISR ont été évaluées par Western Blot et Immunocytochimie, à l’aide d’anticorps spécifiques. La traduction de Tau a été analysée par la méthode de Ribopuromycylation combinée à la Proximity Ligation Assay (PLA). In vivo, des souris transgéniques de la pathologie Tau, les Thy-Tau 22, ont été exposées de manière chronique à l’AS dans l’eau de boisson pour évaluer son impact sur la production d’AcMet11-Tau, la pathologie Tau et les fonctions cognitives.Dans les modèles cellulaires, nos résultats montrent que l'exposition à l’AS active bien l’ISR et conduit à la production du variant AcMet11-Tau via un mécanisme de traduction. De plus, chez les souris transgéniques, une exposition chronique à l’AS induit une augmentation du nombre de neurones positifs pour AcMet11-Tau et de certains aspects de la pathologie Tau.Ce travail démontre pour la première fois qu’un mécanisme de traduction alternative, survenant dans le cadre d’une réponse intégrée au stress, contribue à la génération de formes tronquées de Tau au niveau N-terminal. Plus globalement, ces résultats soulignent l'importance des dérégulations de la traduction de Tau dans la physiopathologie de la MA.

Résumé traduit

Tau protein plays a key role in Alzheimer’s disease (AD) pathophysiology. Our laboratory has identified a novel N-terminally truncated and N-alpha-acetylated Tau variant, called AcMet11-Tau. This variant is specifically detected in AD brains and is involved in Tau pathology development. A collection of observations led us to the hypothesis that AcMet11-Tau is produced via an alternative translation initiation, under stress conditions relevant to AD. This work aimed to provide evidence that AcMet11-Tau is produced by a translation event under Integrated Stress Response (ISR) and to establish the relevance of such mechanism in Tau pathology.Sodium arsenite (SA) was used to induce the ISR in two cellular models. AcMet11-Tau production and ISR activation were assessed by Western blot and immunocytochemistry using specific antibodies. Tau translation was analyzed using the ribopuromycylation method combined with Proximity Ligation Assay (PLA). For in vivo experiments, Thy-Tau 22 transgenic mice, a model of Tau pathology, were chronically exposed to SA in drinking water to evaluate its impact on AcMet11-Tau production, Tau pathology, and cognitive deficits.Our results in cellular models show that SA exposure activates the ISR and leads to the production of AcMet11-Tau via an alternative translation mechanism. Moreover, in transgenic mice, chronic SA exposure also leads to an increase in both AcMet11-Tau positive neurons and Tau pathology.Our work demonstrates for the first time that an alternative translation event, hereby under an AD-relevant Integrated Stress Response, is involved in the generation of N-terminally truncated Tau species. More broadly, these findings highlight the importance of Tau translation deregulation in the physiopathology of Alzheimer’s disease.