Note ABES Mécanismes de génération d'une forme tronquée de la protéine Tau impliquée dans la maladie d'Alzheimer : rôle de la réponse intégrée au stress Mechanisms underlying the production of a new truncated Tau protein involved in Alzheimer's disease : function of the integrated stress response Tau Troncation Réponse intégrée au stress Traduction alternative Maladie d'Alzheimer Tau Truncation Integrative Stress Response Alternative Translation Alzheimer's disease Protéine tau Maladie d'Alzheimer Effets du stress Protéines -- Modifications posttraductionnelles Modèles animaux Protéines tau Maladie d'Alzheimer physiopathologie Modification traductionnelle des protéines Stress oxydatif Initiation de la traduction Modèles animaux La protéine Tau est un acteur central dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Notre laboratoire a identifié un nouveau variant de Tau, tronqué en N-terminal et N-alpha-acétylé, nommé AcMet11-Tau. Ce variant est spécifiquement détecté dans le cerveau de patients atteints de la MA et impliqué dans le développement de la pathologie Tau. Sur la base de plusieurs observations, nous avons formulé l’hypothèse que l’AcMet11-Tau serait produit par un mécanisme de traduction alternative, déclenché dans des conditions de stress pertinentes pour la MA. L'objectif de ce travail était donc de démontrer que le variant AcMet11-Tau résulte d’une traduction alternative induite par la réponse intégrée au stress (ISR), et d'évaluer la pertinence de ce mécanisme dans la pathologie Tau.Pour cela, l'arsénite de sodium (AS) a été utilisé afin d'induire l’ISR dans deux modèles cellulaires. L’expression d’AcMet11-Tau et l’activation de l’ISR ont été évaluées par Western Blot et Immunocytochimie, à l’aide d’anticorps spécifiques. La traduction de Tau a été analysée par la méthode de Ribopuromycylation combinée à la Proximity Ligation Assay (PLA). In vivo, des souris transgéniques de la pathologie Tau, les Thy-Tau 22, ont été exposées de manière chronique à l’AS dans l’eau de boisson pour évaluer son impact sur la production d’AcMet11-Tau, la pathologie Tau et les fonctions cognitives.Dans les modèles cellulaires, nos résultats montrent que l'exposition à l’AS active bien l’ISR et conduit à la production du variant AcMet11-Tau via un mécanisme de traduction. De plus, chez les souris transgéniques, une exposition chronique à l’AS induit une augmentation du nombre de neurones positifs pour AcMet11-Tau et de certains aspects de la pathologie Tau.Ce travail démontre pour la première fois qu’un mécanisme de traduction alternative, survenant dans le cadre d’une réponse intégrée au stress, contribue à la génération de formes tronquées de Tau au niveau N-terminal. Plus globalement, ces résultats soulignent l'importance des dérégulations de la traduction de Tau dans la physiopathologie de la MA. Tau protein plays a key role in Alzheimer’s disease (AD) pathophysiology. Our laboratory has identified a novel N-terminally truncated and N-alpha-acetylated Tau variant, called AcMet11-Tau. This variant is specifically detected in AD brains and is involved in Tau pathology development. A collection of observations led us to the hypothesis that AcMet11-Tau is produced via an alternative translation initiation, under stress conditions relevant to AD. This work aimed to provide evidence that AcMet11-Tau is produced by a translation event under Integrated Stress Response (ISR) and to establish the relevance of such mechanism in Tau pathology.Sodium arsenite (SA) was used to induce the ISR in two cellular models. AcMet11-Tau production and ISR activation were assessed by Western blot and immunocytochemistry using specific antibodies. Tau translation was analyzed using the ribopuromycylation method combined with Proximity Ligation Assay (PLA). For in vivo experiments, Thy-Tau 22 transgenic mice, a model of Tau pathology, were chronically exposed to SA in drinking water to evaluate its impact on AcMet11-Tau production, Tau pathology, and cognitive deficits.Our results in cellular models show that SA exposure activates the ISR and leads to the production of AcMet11-Tau via an alternative translation mechanism. Moreover, in transgenic mice, chronic SA exposure also leads to an increase in both AcMet11-Tau positive neurons and Tau pathology.Our work demonstrates for the first time that an alternative translation event, hereby under an AD-relevant Integrated Stress Response, is involved in the generation of N-terminally truncated Tau species. More broadly, these findings highlight the importance of Tau translation deregulation in the physiopathology of Alzheimer’s disease. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr PDF 6386496 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2025/2025ULILS060.pdf http://www.theses.fr/2025ULILS060/abes https://theses.hal.science/tel-05565331 https://theses.hal.science/tel-05565331 https://theses.hal.science/tel-05565331 https://theses.hal.science/tel-05565331 Regost Claire 1998-08-14 FR 295067365 0909018224M 149340 https://theses.fr/2025ULILS060 2025ULILS060 https://doi.org/10.70675/587b3a89z3865z4db7z8ab0z0d0e2f20be43 2025-12-15 Sciences de la vie et de la santé Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Hamdane Malika MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 118804960 Buée Luc MADS_PRESIDENT_DU_JURY 075014068 Martin Franck MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 177829168 Derisbourg Maxime MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 252434579 Leroy Karelle MADS_RAPPORTEUR_1 269411887 Parmentier Marie-Laure MADS_RAPPORTEUR_2 123446023 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Lille Neuroscience et Cognition (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1172 255451776 Institut national de la santé et de la recherche médicale (France ; 1964-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 026388278 Fondation pour la recherche médicale (France) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_3 029618320 Agence nationale de la recherche (France ; 2005-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_4 121892174 Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_5 1049721 ddc:570 Hamdane Malika Buée Luc Martin Franck Derisbourg Maxime Leroy Karelle Parmentier Marie-Laure École doctorale Biologie-Santé Lille Neuroscience et Cognition (Lille) Institut national de la santé et de la recherche médicale (France ; 1964-....) Fondation pour la recherche médicale (France) Agence nationale de la recherche (France ; 2005-....) Lille Neurosciences & Cognition - U 1172 PDF 6386496