• Langue : Anglais
• Discipline : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Identifiant : 2025ULILS050
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 06/06/2025

Résumé en langue originale

Introduction - Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques (TNEPs) représentent un groupehétérogène avec des options thérapeutiques limitées en termes d’efficacité et un manque debiomarqueurs pronostiques ou prédictifs fiables. Ce travail vise à caractériser les altérationsmétaboliques et transcriptomique des TNEPs afin d'identifier de nouveaux marqueursdiagnostiques et des cibles thérapeutiques.Méthodes - Nous avons réalisé des analyses transcriptomiques in silico et métabolomiquesplasmatiques sur une cohorte de 76 patients atteints de TNEP que nous avons comparés à destémoins. En outre, nous avons réalisé une analyse des réseaux de régulations transcriptomiquesà partir de 63 tissus de TNEPs pour établir une classification basée sur les réseaux de régulationdes facteurs de transcription et définir de nouvelles cibles thérapeutiques.Résultats - L'analyse métabolomique a révélé des altérations significatives des voies desphosphoglycérides et de l'oxydation des acides gras chez les patients atteints de TNEPs. Destaux élevés d'acide glutamique étaient associés à une extension métastatique, tandis que lespatients porteurs de mutations MEN1 présentaient des signatures métabolomiques distinctesimpliquant le métabolisme des acides aminés et la biosynthèse des lipides. Nous avons établides signatures métabolomiques performantes, particulièrement pour les TNEPs mutées MEN1.L'analyse des réseaux transcriptomiques a permis l’identification de trois clusters distincts : lecluster 1 était enrichi en mutations MEN1 ; le cluster 3 contenait davantage de formessécrétantes de TNEPs ; et le cluster 2 présentait des caractéristiques plus agressives liées àl'infiltration stromale et à l'activation de molécules constituant des cibles thérapeutiques commeYAP, BCL2 et HER2.Conclusion - Notre travail permet d’appréhender les altérations métaboliques des TNEPs etidentifie trois sous-types transcriptomiques avec des caractéristiques moléculaires et cliniquesdistinctes. Ces résultats soulignent le rôle critique de la reprogrammation métabolique dansl’oncogenèse des TNEPs et identifient de potentiels nouveaux biomarqueurs et ciblesthérapeutiques qui pourraient améliorer la prise en charge des patients.

Résumé traduit

Introduction - Pancreatic neuroendocrine tumors (pNETs) represent a heterogeneous group ofneoplasms with limited therapeutic options and a lack of reliable prognostic or predictivebiomarkers. This work aimed to comprehensively characterize the metabolic and transcriptomiclandscape of pNETs to identify novel diagnostic markers and therapeutic targets.Methods: We employed in silico analysis and plasma metabolomic profiling to comparemetabolic alterations between pNET patients and non-cancerous individuals. Additionally, weperformed transcriptomic analyzed based on gene regulatory network in a cohort of 63 pNETsto identify molecular subtypes and new therapeutic tools.Results - Metabolomic analysis revealed significant alterations in phosphoglyceridemetabolites and fatty acid oxidation pathways in pNET patients. Elevated glutamic acid levelswere associated with metastatic disease, while patients with MEN1 mutations displayed distinctmetabolic signatures involving amino acid metabolism and lipid biosynthesis. We establishedmetabolomic signatures with high diagnostic accuracy, particularly for MEN1-mutated pNETs.Transcriptomic network analysis identified three distinct clusters: Cluster 1 was enriched forMEN1 mutations; Cluster 3 contained more functional forms of pNETs; and Cluster 2 exhibitedmore aggressive characteristics related to stromal infiltration and activation of targetablemolecules such as YAP, BCL2, and HER2.Conclusion - Our work provides the first comprehensive overview of metabolic alterations inpNETs and identifies three transcriptomic subtypes with distinct molecular and clinicalcharacteristics. These findings highlight the critical role of metabolic reprogramming in pNETpathogenesis and identify potential novel biomarkers and therapeutic targets that could improvepatient management. Larger cohort studies will be necessary to validate these results..