• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS044
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 18/12/2025

Résumé en langue originale

Le sepsis se traduit par une dysfonction d’organe potentiellement mortelle qui est induite par une réponse dysrégulée de l’hôte à une infection. La majorité des patients développent une faiblesse musculaire à l’issue du séjour en réanimation et persiste plusieurs années en étant associée à un risque de mortalité augmenté. Le muscle squelettique est un déterminant majeur dans la santé globale, son altération dégrade la qualité de vie des patients, réduit les capacités physiques et l’autonomie. Cependant, les séquelles musculaires à long terme demeurent encore insuffisamment étudiées sur le plan cellulaire et moléculaire. A la phase aiguë, deux axes majeurs d’altération dominent : la dysfonction mitochondriale (défauts bioénergétiques,altérations des voies de contrôle qualité) et l’inflammation (notamment via l’activation de l’inflammasome et de cytokines inflammatoires). Il reste à déterminer si, et de quelle manière,ces perturbations persistent et évoluent à long terme après le sepsis. Par ailleurs, chez les survivants du sepsis, il est observé une activation du Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE), un récepteur impliqué dans l’inflammation lié au vieillissement (inflammaging) et à la dysfonction mitochondriale. Nous émettons dès lors l’hypothèse que le sepsis puisse induire à long terme, un vieillissement accéléré, dépendant de l’activation chronique du RAGE.Dans un modèle de sepsis murin, les souris survivantes 3 mois après le sepsis présentent une faiblesse musculaire qui se traduit par une diminution de la résistance à la fatigue, sans atrophie apparente des fibres oxydatives. Cette altération est associée à une dysfonction mitochondriale indépendante de la biomasse mitochondriale et liée à la persistance de dommages oxydatifs et nitrosatifs au sein du muscle. Parallèlement, l’augmentation d’une protéine chaperonne mitochondriale, Hsp60, est augmentée, indiquant un stress mitochondrial. Son rôle comme Damaged Associated Molecular Pattern (DAMP) pourrait établir un lien direct entre la dysfonction mitochondriale et l’inflammation. D’autant, que chez les souris survivantes du sepsis, il a été mis en évidence l’activation de deux voies inflammatoires, la voieNLRP3/Caspase-1 et la voie RAGE. L’inhibition du RAGE chez des souris soumis au même protocole de sepsis prévient partiellement le développement des altérations à long terme précédemment observées. En conclusion, les altérations à long terme après le sepsis semblent suivre le même schéma qu’à la phase aigüe en impliquant la dysfonction mitochondriale et l’inflammation, qui sont associées au maintien de la faiblesse musculaire. L’implication et les effets de l’inhibition du RAGE semblent prometteurs pour prévenir ces perturbations du muscle. Pour confirmer cette hypothèse, il sera nécessaire d’analyser en détail le lien entre la dysfonction mitochondriale et l’inflammation pour établir une stratégie thérapeutique adaptée.

Résumé traduit

Sepsis is defined as a potentially life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. The majority of patients develop muscle weakness at the end of their ICU stay, which persists for several years and is associated with an increased risk of mortality. Skeletal muscle is a major determinant of overall health; its impairment degrades patients’quality of life and reduces physical capacities and autonomy. However, long-term muscular sequelae remain insufficiently studied at the cellular and molecular levels. In the acute phase, two major axes of alteration predominate: mitochondrial dysfunction (bioenergetic defects,alterations in quality-control pathways) and inflammation (notably through activation of the inflammasome and inflammatory cytokines). It remains to be determined whether, and how,these disturbances persist and evolve in the long term after sepsis. Moreover, in sepsis survivors, activation of the Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) has been observed; this receptor is implicated in aging-related inflammation (inflammaging) and mitochondrial dysfunction. We therefore hypothesize that sepsis may induce, in the long term, an accelerated aging process that depends on chronic activation of RAGE. In a murine sepsis model, mice surviving 3 months after sepsis exhibit muscle weakness associated with decreased fatigue resistance, without apparent atrophy of oxidative fibers. This alteration is associated with mitochondrial dysfunction independent of mitochondrial biomass and rather linked to the persistence of oxidative and nitrosative damage within the muscle. In parallel, increased levels of the mitochondrial chaperone protein Hsp60 are observed, indicating mitochondrial stress. Its role as a DAMP could establish a direct link between mitochondrial dysfunction and inflammation. Moreover, in sepsis-surviving mice, activation of two inflammatory pathways has been demonstrated: the NLRP3/caspase-1 axis and the RAGE pathway. RAGE inhibition in mice subjected to the same sepsis protocol partially prevents the development of the previously observed long-term alterations. In conclusion, long-term post-sepsis alterations appear to follow the same pattern as in the acute phase, involving mitochondrial dysfunction and inflammation, which are associated with the maintenance of muscle weakness. The implication of RAGE and the effects of its inhibition appear promising for preventing these muscular disturbances. To confirm this hypothesis, it will be necessary to analyze in detail the link between mitochondrial dysfunction and inflammation in order to establish an appropriate therapeutic strategy.