Note ABES Altérations mitochondriales et musculaires à distance du sepsis : implication du Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) Long-term mitochondrial and muscle alterations after sepsis : role of the Receptor for Advanced Glycation End Products (RAGE) Sepsis Muscle RAGE Mitochondrie Inflammation Vieillissement Sepsis Muscle AGER Mitochondria Inflammation Aging Sepsis Complications (médecine) Mitochondries Inflammation Produits de glycosylation avancée Récepteurs Muscles Physiopathologie Vieillissement Modèles animaux Sepsie complications Mitochondries du muscle Inflammation Récepteur spécifique des produits finaux de glycosylation avancée Muscles physiopathologie Faiblesse musculaire Vieillissement Modèles animaux Le sepsis se traduit par une dysfonction d’organe potentiellement mortelle qui est induite par une réponse dysrégulée de l’hôte à une infection. La majorité des patients développent une faiblesse musculaire à l’issue du séjour en réanimation et persiste plusieurs années en étant associée à un risque de mortalité augmenté. Le muscle squelettique est un déterminant majeur dans la santé globale, son altération dégrade la qualité de vie des patients, réduit les capacités physiques et l’autonomie. Cependant, les séquelles musculaires à long terme demeurent encore insuffisamment étudiées sur le plan cellulaire et moléculaire. A la phase aiguë, deux axes majeurs d’altération dominent : la dysfonction mitochondriale (défauts bioénergétiques,altérations des voies de contrôle qualité) et l’inflammation (notamment via l’activation de l’inflammasome et de cytokines inflammatoires). Il reste à déterminer si, et de quelle manière,ces perturbations persistent et évoluent à long terme après le sepsis. Par ailleurs, chez les survivants du sepsis, il est observé une activation du Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE), un récepteur impliqué dans l’inflammation lié au vieillissement (inflammaging) et à la dysfonction mitochondriale. Nous émettons dès lors l’hypothèse que le sepsis puisse induire à long terme, un vieillissement accéléré, dépendant de l’activation chronique du RAGE.Dans un modèle de sepsis murin, les souris survivantes 3 mois après le sepsis présentent une faiblesse musculaire qui se traduit par une diminution de la résistance à la fatigue, sans atrophie apparente des fibres oxydatives. Cette altération est associée à une dysfonction mitochondriale indépendante de la biomasse mitochondriale et liée à la persistance de dommages oxydatifs et nitrosatifs au sein du muscle. Parallèlement, l’augmentation d’une protéine chaperonne mitochondriale, Hsp60, est augmentée, indiquant un stress mitochondrial. Son rôle comme Damaged Associated Molecular Pattern (DAMP) pourrait établir un lien direct entre la dysfonction mitochondriale et l’inflammation. D’autant, que chez les souris survivantes du sepsis, il a été mis en évidence l’activation de deux voies inflammatoires, la voieNLRP3/Caspase-1 et la voie RAGE. L’inhibition du RAGE chez des souris soumis au même protocole de sepsis prévient partiellement le développement des altérations à long terme précédemment observées. En conclusion, les altérations à long terme après le sepsis semblent suivre le même schéma qu’à la phase aigüe en impliquant la dysfonction mitochondriale et l’inflammation, qui sont associées au maintien de la faiblesse musculaire. L’implication et les effets de l’inhibition du RAGE semblent prometteurs pour prévenir ces perturbations du muscle. Pour confirmer cette hypothèse, il sera nécessaire d’analyser en détail le lien entre la dysfonction mitochondriale et l’inflammation pour établir une stratégie thérapeutique adaptée. Sepsis is defined as a potentially life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. The majority of patients develop muscle weakness at the end of their ICU stay, which persists for several years and is associated with an increased risk of mortality. Skeletal muscle is a major determinant of overall health; its impairment degrades patients’quality of life and reduces physical capacities and autonomy. However, long-term muscular sequelae remain insufficiently studied at the cellular and molecular levels. In the acute phase, two major axes of alteration predominate: mitochondrial dysfunction (bioenergetic defects,alterations in quality-control pathways) and inflammation (notably through activation of the inflammasome and inflammatory cytokines). It remains to be determined whether, and how,these disturbances persist and evolve in the long term after sepsis. Moreover, in sepsis survivors, activation of the Receptor for Advanced Glycation End-products (RAGE) has been observed; this receptor is implicated in aging-related inflammation (inflammaging) and mitochondrial dysfunction. We therefore hypothesize that sepsis may induce, in the long term, an accelerated aging process that depends on chronic activation of RAGE. In a murine sepsis model, mice surviving 3 months after sepsis exhibit muscle weakness associated with decreased fatigue resistance, without apparent atrophy of oxidative fibers. This alteration is associated with mitochondrial dysfunction independent of mitochondrial biomass and rather linked to the persistence of oxidative and nitrosative damage within the muscle. In parallel, increased levels of the mitochondrial chaperone protein Hsp60 are observed, indicating mitochondrial stress. Its role as a DAMP could establish a direct link between mitochondrial dysfunction and inflammation. Moreover, in sepsis-surviving mice, activation of two inflammatory pathways has been demonstrated: the NLRP3/caspase-1 axis and the RAGE pathway. RAGE inhibition in mice subjected to the same sepsis protocol partially prevents the development of the previously observed long-term alterations. In conclusion, long-term post-sepsis alterations appear to follow the same pattern as in the acute phase, involving mitochondrial dysfunction and inflammation, which are associated with the maintenance of muscle weakness. The implication of RAGE and the effects of its inhibition appear promising for preventing these muscular disturbances. To confirm this hypothesis, it will be necessary to analyze in detail the link between mitochondrial dysfunction and inflammation in order to establish an appropriate therapeutic strategy. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr en PDF 25538215 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDBSL/2025/2025ULILS044.pdf http://www.theses.fr/2025ULILS044/abes https://theses.hal.science/tel-05469371 https://theses.hal.science/tel-05469371 https://theses.hal.science/tel-05469371 Romien Ferrari Raphaël 1997-02-20 FR 293196109 2408058467F 150280 https://theses.fr/2025ULILS044 2025ULILS044 https://doi.org/10.70675/1b9abe91za174z4c66zb378z5c10d73af7be 2025-12-18 Sciences de la vie et de la santé Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Lancel Steve MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 112378013 Sebti Yasmine MADS_PRESIDENT_DU_JURY 097729620 Sauce Delphine MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 156891832 Combaret Lydie MADS_RAPPORTEUR_1 135560772 Mansart Arnaud MADS_RAPPORTEUR_2 156209624 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1167 193516136 Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 523045 ddc:570 Lancel Steve Sebti Yasmine Sauce Delphine Combaret Lydie Mansart Arnaud École doctorale Biologie-Santé Facteurs de risque et déterminants moléculaires des maladies liées au vieillissement (Lille) Facteurs de Risque et Déterminants Moléculaires des Maladies liées au Vieillissement - U 1167 PDF 25538215