• Langue : Français
• Discipline : Physiologie
• Identifiant : 2025ULILS017
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 04/07/2025

Résumé en langue originale

Plusieurs études montrent que la présence de troubles du métabolisme en milieu de vie pourrait induire un déclin cognitif, sans que les causes de ce lien ne soient clairement établies. Une étude longitudinale sur des souris mâles C57Bl6/J nourries avec un régime enrichi en graisses animales (HFD) a permis de mettre en évidence un déclin cognitif au bout de 6 mois de régime, qui apparaissait de façon concomitante avec le développement de troubles du métabolisme et d’une dysfonction de la vasodilatation cérébrale. Ce phénotype pourrait être causé par une altération du couplage neurogliovasculaire (NGVC). Le but de ce travail était d’identifier les marqueurs cérébraux prédictifs, en amont de l’apparition d’un déclin cognitif induit par les troubles du métabolisme. Pour ce faire, j’ai suivi l’intégrité du NGVC dans ce modèle. L’utilisation d’un modèle de vasomotricité sur tranches de cerveau frais a permis de montrer que la vasodilatation induite par le glutamate est altérée après 12 mois de HFD et du fait de la prise de poids. L’inhibition spécifique des enzymes impliquées dans les voies de vasodilatation glutamatergiques a montré que le HFD et l’obésité sont responsables d’un déséquilibre de l’activité de ces voies et plus particulièrement des enzymes nNOS et COX II de la voie neuronale. Cette étude donne des indices mécanistiques du découplage neurogliovasculaire causé par les troubles du métabolisme induits par un régime gras. De plus, grâce à l’artériographe d’Halpern, une diminution significative du tonus myogénique de l’artère basilaire a pu être mise en évidence chez les souris HFD, liée à l’obésité. Ces altérations neurovasculaires pourraient être à l’origine du déclin cognitif observé en milieu de vie.De plus, sachant que l’expression de COX II peut varier dans un contexte de neuroinflammation, une étude immunohistochimique a permis de montrer que l’expression de COX II et de GFAP semble augmenter avec le HFD et l’obésité, suggérant un terrain inflammatoire dans le cortex préfrontal. Enfin, dans la mesure où la voie de vasodilatation glutamatergique neuronale est altérée dans notre modèle, d’autres analyses ont été réalisées de façon à mettre en évidence si les neurones pyramidaux du cortex préfrontal voient eux aussi leur activité être modifiée par nos conditions de régime ou par l’obésité. Ainsi, ma thèse a permis de mettre en place un système d’électrophysiologie sur tranches de cerveau frais et à mettre au point un protocole permettant d’étudier la potentialisation à long-terme des circuits neuronaux du cortex préfrontal.

Résumé traduit

Middle age cognitive decline has been suspected to be induced by metabolic disorders. A longitudinal study of male C57Bl6/J mice fed with high fat diet (HFD) demonstrated a cognitive decline after 6 months concomitant with the onset of metabolic disorders and a dysfunction in cerebrovascular dilation. This could be caused by a neurogliovascular coupling (NGVC) dysfunction. The aim of this PhD work was to identify predictive cerebral markers of cognitive decline induced by metabolic disorders. During this work, I studied the integrity of NGVC in this model. Using an ex-vivo brain-slice model, I show that glutamate-induced vasodilation was impaired after 12 months of HFD and by obesity. Specific inhibitions of the enzymes involved in the glutamatergic vasodilation pathways highlighted that HFD and obesity are responsible for an imbalance in these pathways, even more so for the neuronal pathway enzymes: nNOS and COX II. This study gave mechanistic insights of the neurogliovascular uncoupling induced by diet-induced metabolic disorders. Using Halpern’s arteriography, a significantly decreased myogenic tone of the basilar artery was observed in the HFD, linked to obesity. These neurovascular impairments could be involved in cognitive decline at midlife.Moreover, knowing that COX II expression could vary with neuroinflammation, an immunohistochemistry assay has permitted to show that COX II and GFAP expression increased with HFD and obesity, suggesting neuroinflammation in the prefrontal cortex. Finally, as the neuronal vasodilatory pathway was altered in our model, we questioned the functioning of the prefrontal cortex pyramidal neurons electric activity under HFD and obesity. Therefore, my PhD enabled to set up an ex-vivo brain slice electrophysiology system that can now be used to study long-term potentiation.