• Langue : Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2025ULILS016
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 11/07/2025

Résumé en langue originale

L'approche thérapeutique la plus couramment adoptée pour la préservation de la vessie dans le cancer de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) est la thérapie trimodale (TMT), consistant en une résection transurétrale maximale de la tumeur de la vessie (RTUV) suivie d'une radiothérapie (RT) et d'une chimiothérapie concomitante. Dans cette thèse, nous avons cherché à améliorer l'efficacité de la TMT et à fournir des facteurs pronostiques et prédictifs supplémentaires pour aider à la conception des essais cliniques et à une meilleure sélection des patients. Efficacité de la TMT : Nous rapportons d'abord un essai clinique de phase I montrant une mauvaise tolérance de l'utilisation concomitante de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire atezolizumab et de la radiochimiothérapie (avec RT hypofractionnée) pour les TVIM cliniquement localisées (Manuscrit 1). Suite aux résultats de l'essai clinique, nous avons étudié plus en détail, à l'aide d'un modèle murin, cette séquence d'administration d'immunothérapie et avons rapporté que le moment de l'administration de l’immunothérapie ne semble pas modifier le bénéfice supplémentaire de la combinaison anti-PD-L1 et de la RT (Manuscrit 2). Nous avons démontré que la radiothérapie du pelvis en plus de la vessie était associée à une meilleure survie par rapport à la radiothérapie de la vessie seule après analyse ajustée (Manuscrit 3). Facteurs pronostiques et prédictifs de la TMT : Nous avons rapporté que les patients atteints de TVIM et d'une expression élevée de PD-L1 sur les cellules immunitaires semblent avoir de meilleurs résultats oncologiques après une thérapie basée sur la RT en utilisant une analyse de tissue microarray (Manuscrit 4). De plus, nous avons rapporté que i) une biopsie systématique après TMT peut être bénéfique puisque une TVIM résiduelle peut être observé jusqu'à 5 % des cas après TMT malgré une cystoscopie et une cytologie urinaire jugées normales (Annexe 1) ii) la radiothérapie induit la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) qui contribuent à la radiorésistance tumorale des TVIM après RT. Les NET peuvent servir de biomarqueur prédictif pour les patients traités par TMT et de cible thérapeutique potentielle pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie car une DNAse peut être utilisée pour traiter ces NET(Annexe 2) iii) la sarcopénie n'était pas associée de manière indépendante à une réponse complète à la TMT ou à la survie globale (Annexe 3) iiii) un rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) élevé avant le traitement (? 4,0) était un prédicteur négatif indépendant de la réponse complète après la TMT tandis qu'un NLR élevé avant le traitement (? 4,0) et un rapport plaquettes/lymphocytes (PLR) post/pré élevé(? 2,3) étaient indépendamment associés à une moins bonne survie globale post TMT.

Résumé traduit

The most commonly adopted therapeutic approach for bladder preservation in muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is trimodal therapy (TMT), consisting of a maximal transurethral resection of bladder tumor (TURBT) followed by radiotherapy (RT) and concomitant chemotherapy. In this thesis, we aimed to improve TMT efficacy and to provide additional prognostic and predictive factors to help clinical trial design and patient selection. TMT efficacy : We first report a phase I clinical trial showing a poor tolerability of the concomitant use of the immune checkpoint inhibitor atezolizumab and chemoradiation (with hypofractionated RT) for clinically localized MIBC (Manuscript 1). Following the clinical trial results, we investigated further, using a murine model, this immunotherapy administration sequence and reported that the timing of immunotherapy does not appear to modify the added benefit of combining anti-PDL1immunotherapy and RT (Manuscript 2). We demonstrated that whole pelvis radiation was associated with better survival compared to bladder radiation alone after adjusted analysis (Manuscript 3). TMT prognostic and predictive factors : We report that patients with MIBC and a high PD-L1 expression on immune cells appear to have better oncological outcomes following RT-based therapy using a tissue microarray analysis (Manuscript 4). In addition, we reported that i) a systematic biopsy post TMT may be beneficial since residual MIBC can be seen in up to 5% of cases following TMT despite a normal cystoscopy and urinary cytology (Appendix 1) ii) radiation induces Neutrophils extracellular traps (NETs) formation which contributes to MIBC tumor radioresistance post-RT. NETs may serve as a predictive biomarker for TMT patients and a potential therapeutic target to increase radiation efficacy as DNAse can be used to treat NETs (Appendix 2) iii) sarcopenia was not independently associated with a complete response to TMT or overall survival (Appendix 3) iiii) that a high pre-treatment neutrophils-to-lymphocytes ratio (NLR) (? 4.0) was an independent negative predictor of complete response post-TMT while pre-treatment high NLR (? 4.0) and high post/pre- platelets-tolymphocytes(PLR) ratio (? 2.3) were independently associated with worse overall survival.