Note ABES Organ preservation strategies for muscle-invasive bladder cancer : immunology and radiotherapy Stratégies de préservation d'organe pour cancer de vessie infiltrant le muscle : immunologie et radiothérapie Radiothérapie Tumeur vésicale infiltrant le muscle Immunothérapie Radiation-based therapy Muscle-invasive bladder cancer Immunotherapy Vessie Cancer -- Thérapeutique Vessie Tumeurs Thérapeutique Cancer -- Caractère envahissant Radiothérapie Radiochimiothérapie Immunothérapie Inhibiteurs de points de contrôle immunitaire Anticancéreux Efficacité Atézolizumab Évaluation médicale Pronostic (médecine) Tumeurs de la vessie urinaire thérapie Invasion tumorale Association thérapeutique Radiothérapie Chimioradiothérapie Immunothérapie Inhibiteurs de points de contrôle immunitaires usage thérapeutique Anticorps monoclonaux humanisés usage thérapeutique Résultat thérapeutique Pronostic L'approche thérapeutique la plus couramment adoptée pour la préservation de la vessie dans le cancer de la vessie infiltrant le muscle (TVIM) est la thérapie trimodale (TMT), consistant en une résection transurétrale maximale de la tumeur de la vessie (RTUV) suivie d'une radiothérapie (RT) et d'une chimiothérapie concomitante. Dans cette thèse, nous avons cherché à améliorer l'efficacité de la TMT et à fournir des facteurs pronostiques et prédictifs supplémentaires pour aider à la conception des essais cliniques et à une meilleure sélection des patients. Efficacité de la TMT : Nous rapportons d'abord un essai clinique de phase I montrant une mauvaise tolérance de l'utilisation concomitante de l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire atezolizumab et de la radiochimiothérapie (avec RT hypofractionnée) pour les TVIM cliniquement localisées (Manuscrit 1). Suite aux résultats de l'essai clinique, nous avons étudié plus en détail, à l'aide d'un modèle murin, cette séquence d'administration d'immunothérapie et avons rapporté que le moment de l'administration de l’immunothérapie ne semble pas modifier le bénéfice supplémentaire de la combinaison anti-PD-L1 et de la RT (Manuscrit 2). Nous avons démontré que la radiothérapie du pelvis en plus de la vessie était associée à une meilleure survie par rapport à la radiothérapie de la vessie seule après analyse ajustée (Manuscrit 3). Facteurs pronostiques et prédictifs de la TMT : Nous avons rapporté que les patients atteints de TVIM et d'une expression élevée de PD-L1 sur les cellules immunitaires semblent avoir de meilleurs résultats oncologiques après une thérapie basée sur la RT en utilisant une analyse de tissue microarray (Manuscrit 4). De plus, nous avons rapporté que i) une biopsie systématique après TMT peut être bénéfique puisque une TVIM résiduelle peut être observé jusqu'à 5 % des cas après TMT malgré une cystoscopie et une cytologie urinaire jugées normales (Annexe 1) ii) la radiothérapie induit la formation de pièges extracellulaires à neutrophiles (NET) qui contribuent à la radiorésistance tumorale des TVIM après RT. Les NET peuvent servir de biomarqueur prédictif pour les patients traités par TMT et de cible thérapeutique potentielle pour augmenter l'efficacité de la radiothérapie car une DNAse peut être utilisée pour traiter ces NET(Annexe 2) iii) la sarcopénie n'était pas associée de manière indépendante à une réponse complète à la TMT ou à la survie globale (Annexe 3) iiii) un rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) élevé avant le traitement (? 4,0) était un prédicteur négatif indépendant de la réponse complète après la TMT tandis qu'un NLR élevé avant le traitement (? 4,0) et un rapport plaquettes/lymphocytes (PLR) post/pré élevé(? 2,3) étaient indépendamment associés à une moins bonne survie globale post TMT. The most commonly adopted therapeutic approach for bladder preservation in muscle-invasive bladder cancer (MIBC) is trimodal therapy (TMT), consisting of a maximal transurethral resection of bladder tumor (TURBT) followed by radiotherapy (RT) and concomitant chemotherapy. In this thesis, we aimed to improve TMT efficacy and to provide additional prognostic and predictive factors to help clinical trial design and patient selection. TMT efficacy : We first report a phase I clinical trial showing a poor tolerability of the concomitant use of the immune checkpoint inhibitor atezolizumab and chemoradiation (with hypofractionated RT) for clinically localized MIBC (Manuscript 1). Following the clinical trial results, we investigated further, using a murine model, this immunotherapy administration sequence and reported that the timing of immunotherapy does not appear to modify the added benefit of combining anti-PDL1immunotherapy and RT (Manuscript 2). We demonstrated that whole pelvis radiation was associated with better survival compared to bladder radiation alone after adjusted analysis (Manuscript 3). TMT prognostic and predictive factors : We report that patients with MIBC and a high PD-L1 expression on immune cells appear to have better oncological outcomes following RT-based therapy using a tissue microarray analysis (Manuscript 4). In addition, we reported that i) a systematic biopsy post TMT may be beneficial since residual MIBC can be seen in up to 5% of cases following TMT despite a normal cystoscopy and urinary cytology (Appendix 1) ii) radiation induces Neutrophils extracellular traps (NETs) formation which contributes to MIBC tumor radioresistance post-RT. NETs may serve as a predictive biomarker for TMT patients and a potential therapeutic target to increase radiation efficacy as DNAse can be used to treat NETs (Appendix 2) iii) sarcopenia was not independently associated with a complete response to TMT or overall survival (Appendix 3) iiii) that a high pre-treatment neutrophils-to-lymphocytes ratio (NLR) (? 4.0) was an independent negative predictor of complete response post-TMT while pre-treatment high NLR (? 4.0) and high post/pre- platelets-tolymphocytes(PLR) ratio (? 2.3) were independently associated with worse overall survival. Electronic Thesis or Dissertation Text Image en PDF 13146871 https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2025/2025ULILS016.pdf https://pepite-depot.univ-lille.fr/ToutIDP/EDBSL/2025/2025ULILS016.pdf http://www.theses.fr/2025ULILS016/abes Phase 1 Trial of Atezolizumab Plus Trimodal Therapy in Patients With Localized Muscle-Invasive Bladder Cancer Gautier Marcq Luis Souhami Fabio L Cury Afsar Salimi Armen Aprikian Simon Tanguay Marie Vanhuyse Raghu Rajan Fadi Brimo José João Mansure Wassim Kassouf Elsevier en 2021 Text Optimizing Sequence of PD-L1 Immune-Checkpoint Inhibitors and Radiation Therapy in Bladder Cancer Côme Tholomier Gautier Marcq Surashri Shinde-Jadhav Mina Ayoub Jia Min Huang Ronald Kool Rodrigo Skowronski Fadi Brimo José João Mansure Wassim Kassouf Sage en 2020 Text Benefit of Whole-Pelvis Radiation for Patients With Muscle-Invasive Bladder Cancer: An Inverse Probability Treatment Weighted Analysis Gautier Marcq Ronald Kool Alice Dragomir Girish S Kulkarni Rodney H Breau Michael Kim Ionut Busca Hamidreza Abdi Mark Dawidek Michael Uy Gagan Fervaha Nimira Alimohamed Jonathan Izawa Claudio Jeldres Ricardo Rendon Bobby Shayegan Robert Siemens Peter C Black Fabio L Cury Wassim Kassouf American Society of Clinical Oncology en 2024 Text Impact of Programmed Death-ligand 1 Expression on Oncological Outcomes in Patients with Muscle-invasive Bladder Cancer Treated with Radiation-based Therapy Gautier Marcq Gertruda Evaristo Ronald Kool Surashri Shinde-Jadhav Rodrigo Skowronski José João Mansure Luis Souhami Fabio L Cury Fadi Brimo Wassim Kassouf Elsevier en 2022 Text Marcq Gautier 1988-10-30 FR 199693625 0999014201B 117612 https://theses.fr/2025ULILS016 2025ULILS016 https://doi.org/10.70675/986e7549zf758z415dz8ef3ze39828e7e970 2025-07-11 Sciences de la vie et de la santé Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es oui oui Villers Arnauld MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 073350702 Delhem Nadirah MADS_PRESIDENT_DU_JURY 121437205 Pasquier David MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 073342831 Kassouf Wassim MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 291529259 Houédé Nadine MADS_RAPPORTEUR_1 127195505 Lebret Thierry MADS_RAPPORTEUR_2 090180836 École doctorale Biologie-Santé MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 9020 249814935 ddc:610 Villers Arnauld Delhem Nadirah Pasquier David Kassouf Wassim Houédé Nadine Lebret Thierry École doctorale Biologie-Santé Hétérogénéité, plasticité et résistance aux thérapies des cancers (CANTHER) PDF 13146871 restriction 2025-07-11 2027-07-11 restriction 2025-07-11 2027-07-11