• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Pathologie nerveuse et musculaire, pathologie mentale, handicap et rééducation
• Identifiant : 2025ULILS010
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/07/2025

Résumé en langue originale

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1, maladie de Steinert) est une maladie génétique responsable d’une atteinte multisystémique. Il est observé dans la DM1 des troubles cognitifs semblant hétérogènes, et une atteinte structurelle du cerveau par différents mécanismes (neurodéveloppementaux, vasculaires, neurodégénératifs). Nos travaux ont été divisés en 5 projets, visant à mieux caractériser l’atteinte cognitive dans la DM1 et ses liens avec l’imagerie par résonnance magnétique (IRM) cérébrale chez des patients adultes de la cohorte lilloise DMVASCOG. Le projet 1 a exploré l’hétérogénéité cognitive de la DM1 de l’adulte. Nous avons identifié par une analyse de clustering sur des scores cognitifs 3 groupes de patients: un groupe majoritaire plus jeune avec des fonctions cognitives relativement préservées (cluster A), un groupe d’âge intermédiaire avec un profil dysexécutif (cluster B), et un groupe minoritaire plus âgé avec une atteinte cognitive plus sévère et diffuse (cluster C). Les différences d’âge entre les 3 groupes suggèrent une aggravation cognitive progressive dans la DM1 de l’adulte, les patients installeraient d’abord des troubles exécutifs puis une atteinte des autres fonctions cognitives. Le projet 2 comparait les IRM cérébrales entre les clusters identifiés au projet 1. Comparés au cluster A (cognitivement préservés), les patients dans le cluster B (dysexécutifs) montraient des modifications frontales (atrophie corticale, plus d’hypersignaux T2, anomalies de connectivité anatomique), alors que les patients dans le cluster C (atteinte cognitive diffuse) montraient des anomalies plus étendues, notamment fronto-pariétales (atrophie corticale, plus d’hypersignaux T2, changements microstructuraux suggérant une démyélinisation). Les troubles cognitifs dans la DM1 de l’adulte pourraient ainsi être liés à l’apparition d’anomalies de la substance blanche antérieure du cerveau, impactant des réseaux frontaux et donc provoquant des troubles exécutifs. Avec l’âge, ces anomalies pourraient s’étendre postérieurement, impliquant d’autres réseaux et provoquant des troubles cognitifs plus diffus. Cette hypothèse pourra être testée sur les données longitudinales de la cohorte DMVASCOG.Le projet 3 portait sur la théorie de l’esprit (TdE ; capacité à inférer les pensées et les émotions des autres), une fonction cognitive essentielle pour des relations sociales de qualité. La TdE est fréquemment impactée dans la DM1, mais la nature de cette atteinte n’avait jamais été étudiée. Nous avons montré qu’il existait dans la DM1 de l’adulte un profil d’atteinte de la TdE, avec principalement des hypomentalisations (erreurs par déficit) concernant plus la composante affective (inférence des émotions) que cognitive (inférence des pensées). Ce profil n’était pas associé aux autres scores cognitifs (hormis la vitesse de traitement), mais était associé avec l’âge et le nombre de triplets CTG, ce qui suggère une atteinte primitive avec des bases neurales spécifiques, et pas secondaire à d’autres atteintes. Le projet 4 étudiait les associations entre la TdE et l’IRM cérébrale dans la DM1 de l’adulte. Nous avons montré que la composante cognitive de la TdE était associée avec les hypersignaux T2, notamment des pôles temporaux qui sont plutôt acquis, et avec la gyrification pariétale supérieur droite qui est un processus neurodéveloppemental. Ces résultats illustrent le caractère complexe de la DM1, avec l’implication de différents mécanismes lésionnels. Le projet 5 portait sur la qualité de vie dans la DM1. Nous avons montré qu’il existe un profil d’atteinte de la qualité de vie dans la DM1, prédominant sur la dimension physique, et des déterminants différents entre les dimensions physique (fonction motrice, fatigue), psychologique (anxiété, dépression), sociale (scolarité, dépression) et environnementale (anxiété, dépression, fatigue). Aucune association n’était retrouvée entre les fonctions cognitives et les dimensions de qualité de vie.

Résumé traduit

Myotonic dystrophy (DM1, Steinert’s disease) is a genetic disorder leading to a multisystemic involvement. DM1 patients frequently experience cognitive disturbances which seem heterogeneous, related to a structural brain involvement by different mechanisms (neurodevelopmental, vascular, neurodegenerative). Our work have been divided into 5 projects, aiming to characterize the cognitive involvement in DM1 and its associations with brain magnetic resonance imaging (MRI) in adult patients from the DMVASCOG cohort (Lille, France). Project 1 studied the cognitive heterogeneity in adult DM1. We identified with a clustering analysis on cognitive scores 3 patients’ groups: a main younger group with a global preservation of cognitive functions, a dysexecutive group of intermediate age, and a minority older group with more pronounced and diffuse cognitive deficits. The age difference between the 3 groups suggest a progressive cognitive worsening in adult DM1, patients might first develop executive deficits and then an impairment of other cognitive functions. Project 2 compared brain MRI between clusters identified in project 1. Compared to cluster A (cognitively preserved), patients in cluster B (dysexecutive) had frontal modifications (cortical atrophy, more T2-hyperintensities, lower anatomic connectivity), whereas patients in cluster C (diffuse cognitive deficits) had more extensive abnormalities, especially in fronto-parietal areas (cortical atrophy, more T2-hyperintensities, microstructural changes suggestive of demyelination). Those results suggest that cognitive impairment in adult DM1 might be related to the development of anterior white matter abnormalities, involving frontal network and thus leading to executive troubles. With ageing, those abnormalities might extend posteriorly, impairing other networks and leading to more diffuse cognitive deficits. This hypothesis will be tested on longitudinal data from the DMVASCOG cohort.Project 3 focused on theory of mind (ToM; capacity to infer others’ emotions or thoughts), a crucial cognitive function for good social relations. ToM is frequently impaired in DM1, but the nature of this impairment had never been studied. We showed that DM1 patients had a specific profile of ToM, with mainly hypomentalizations (errors due to reduced mentalizing) concerning the affective component (inference of emotions) than the cognitive one (inference of thoughts). This profile was not associated with cognitive scores (except for processing speed), but was associated with age and CTG triplets’ expansion size, which suggest a primary involvement of the disease with specific neural basis, and not a secondary involvement. Project 4 studied the associations between ToM and brain MRI in adult DM1. We showed that the cognitive component of ToM was associated with T2 hyperintensities, especially those in the temporal poles which are supposed to be acquired, and with the right superior parietal gyrification which is a neurodevelopmental process. Those results illustrate that DM1 is a complex disorder, with the implication of different lesional mechanisms.Project 5 studied the quality of life in DM1. We found a profile of impairment of quality of life in DM1 predominating on the physical dimension, and different determinants between the physical (motor function, fatigue), psychological (anxiety, depression), social (education, depression) and environmental (anxiety, depression, fatigue) dimensions. No association was found between cognitive functioning and quality of life dimensions.