• Langue : Anglais
• Discipline : Chimie théorique, physique, analytique
• Identifiant : 2025ULILR016
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 23/05/2025

Résumé en langue originale

Le contrôle des formes polymorphes des ingrédients pharmaceutiques actifs (API) constitue un enjeu majeur tant pour la recherche fondamentale que pour l'industrie pharmaceutique. Des avancées récentes ont mis en évidence le rôle crucial joué par les propriétés de surface des différentes structures cristallines, et en particulier par la distribution conformationnelle des molécules d'API à l'interface solide, dans la promotion du polymorphisme.Dans ce contexte, cette thèse présente une étude approfondie de l'interface entre la curcumine (CUR) et le dioxyde de carbone supercritique (scCO?) à l'aide de simulations de dynamique moléculaire (MD). La curcumine, une molécule d'intérêt croissant en médecine, a fait l'objet d'un reparamétrage spécifique de son champ de force, basé sur des calculs de chimie quantique (QC), afin de reproduire avec précision les différences thermodynamiques entre polymorphes ainsi que leurs distributions conformationnelles.Nous avons développé de nouveaux algorithmes pour l'échantillonnage des conformations de la CUR, ainsi que pour le calcul de diverses propriétés structurales et dynamiques à son interface. Afin d'étudier de manière fiable le système CUR-scCO?, nous avons évalué plusieurs champs de force pour le CO? et identifié celui qui reproduit le plus fidèlement les propriétés du point critique. Nous avons démontré comment certaines observables locales peuvent être utilisées pour caractériser l'organisation et la dynamique du fluide supercritique à proximité du point critique. Ce protocole a ensuite été appliqué pour comparer les comportements structuraux et dynamiques du scCO? avec ceux de l'eau et de l'ammoniac dans leurs régimes supercritiques respectifs.Enfin, nous avons caractérisé les changements de structure locale à l'interface CUR-vide et CUR-scCO? dans différentes conditions thermodynamiques. Un algorithme spécifique a été utilisé pour identifier les molécules de CUR appartenant à chaque couche interfaciale, permettant une analyse fine des propriétés structurelles, dynamiques et énergétiques au sein de ces régions critiques pour la stabilité et l'évolution des formes polymorphes.

Résumé traduit

Controlling the polymorphic forms of active pharmaceutical ingredients (APIs) is a major challenge for both basic research and the pharmaceutical industry. Recent advances have highlighted the crucial role played by the surface properties of different crystalline structures, and in particular by the conformational distribution of API molecules at the solid interface, in promoting polymorphism.In this context, this thesis presents an in-depth study of the interface between curcumin (CUR) and supercritical carbon dioxide (scCO?) using molecular dynamics (MD) simulations. Curcumin, a molecule subject to growing interest in medicine, has been parametrized, based on quantum chemical (QC) calculations, in order to accurately reproduce thermodynamic differences between polymorphs as well as their conformational distributions.We have developed new algorithms for sampling CUR conformations, as well as for calculating various structural and dynamic properties at its interface. In order to reliably study the CUR-scCO? system, we have evaluated several force fields for the CO? and identified the one that most faithfully reproduces the critical point properties. We demonstrated how certain local observables can be used to characterize the organization and dynamics of the supercritical fluid near the critical point. This protocol was then applied to compare the structural and dynamic behaviors of scCO? with those of water and ammonia in their respective supercritical regimes.Finally, we characterized local structural changes at the CUR-vacuum and CUR-scCO? interface under different thermodynamic conditions. A specific algorithm was used to identify the CUR molecules belonging to each interfacial layer, allowing a fine analysis of the structural, dynamic and energetic properties within these critical regions for the stability and evolution of polymorphic forms.