• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2024ULILS069
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 26/11/2024

Résumé en langue originale

En France, le cancer épithélial de l’ovaire est le 7ème cancer le plus fréquent chez la femme et représente la 1ère cause de décès par cancer gynécologique ce qui en fait un véritable problème de santé publique. Par ailleurs, le pronostic des cancers ovariens reste sombre, en particulier en raison de leur diagnostic tardif. Les traitements standard associent chirurgie de cytoréduction complète à l’administration de chimiothérapie à base de sels de platine. L’addition d’inhibiteur de PARP et des antiangiogéniques aux thérapies conventionnelles a permis d’augmenter significativement la survie sans progression des patientes. Cependant, malgré les progrès en termes de thérapeutiques et dans la standardisation des techniques chirurgicales, cet arsenal thérapeutique ne prévient pas la survenue des récidives qui concerneront 60% des femmes en rémission. Parmi les hypothèses expliquant ce taux élevé de récidive, l’existence de métastases microscopiques péritonéales résiduelles à l’issue de la chirurgie a été évoquée. Dans ce contexte, le développement de nouvelles thérapies, capable d’éradiquer cette maladie péritonéale microscopique et diffuse, est primordial pour l’amélioration du pronostic de ces patientes. Afin de répondre à ce besoin, nous proposons l’application d’une nouvelle stratégie de Thérapie Photodynamique (PDT) ciblée pour traiter spécifiquement les métastases microscopiques des cancers épithéliaux de l’ovaire. Cette PDT, utilise un photosensibilisateur (PS) vectorisé dirigé contre le récepteur alpha aux folates (FRα) via un couplage à l’acide folique (Pyro-PEG-FA - brevet n°WO/2019/016397), afin de cibler spécifiquement les cellules cancéreuses qui sur-expriment ce récepteur dans 80% des cas. Dans cette thèse, les résultats précliniques de l’évaluation de l’efficacité anti-tumorale et des propriétés adjuvantes immunostimulante de cette PDT ciblant FRα, vous seront présentés.Nous avons évalué dans un premier temps l’efficacité préclinique de la Pyro-PEG-FA-PDT dans un modèle murin humanisé de carcinose péritonéale d’origine ovarienne. Nous avons montré que cette thérapie était non seulement capable d’induire un ralentissement de la croissance tumorale mais également d’activer une réponse immunitaire anti-tumorale de type Th1. Puis, nous avons démontré que ces propriétés immunostimulantes observées in vivo étaient liées à la capacité du Pyro-PEG-FA à induire une Mort Cellulaire Immunogène (MCI) via l’induction d’une mort principalement nécrotique. Ces données nous ont permis d’ajouter notre PS à la liste restrictive des molécules capable d’induire une MCI pouvant garantir une efficacité sur le long terme à la PDT. Nous avons également démontré la sélectivité du Pyro-PEG-FA pour FRα via la détermination de son affinité (Kd) pour le récepteur, qui s’est avérée très forte. Puis, nous avons apporté la preuve de l’efficacité de cette PDT ciblée sur des modèles d’organoïdes tumoraux dérivés de patientes présentant une résistance aux traitements conventionnels (carboplatine et PARPi). L’ensemble des données obtenues entrouvre de nouveaux espoirs pour les patientes résistantes à ces traitements combinés. Enfin, nous avons obtenu des données physico-chimiques et biologiques encourageantes sur l’utilité de la synthèse d’analogue d’AF dans une perspective de recherche d’amélioration de la stabilité des PS ciblant FRα.L’ensemble des résultats obtenus valide l’efficacité spécifique d’une thérapie ciblée,entrouvrant de nouvelles perspectives de traitements pour les patientes atteintes du cancer de l’ovaire en impasse thérapeutique.

Résumé traduit

In France, epithelial ovarian cancer is the 7th most common cancer in women and represents the leading cause of death by gynecological cancer, making it a significant public health issue.Furthermore, the prognosis for ovarian cancer remains bleak, primarily due to its late diagnosis.Standard treatments combine complete cytoreductive surgery with the administration of platinum-based chemotherapy. The addition of PARP inhibitors and anti-angiogenics to conventional therapies has significantly increased progression-free survival for patients. However, despite advancements in therapeutic options and the standardization of surgical techniques, this therapeutic arsenal does not prevent recurrence, which affects 60% of women in remission. Among the hypotheses explaining this high recurrence rate is the presence of residual microscopic peritoneal metastases following surgery. In this context, the development of new therapies capable of eradicating this microscopic and diffuse peritoneal disease is crucial to improving the prognosis for these patients. To address this need, we propose the application of a new targeted Photodynamic Therapy (PDT) strategy to specifically treat microscopic metastases of epithelial ovarian cancers. This PDT uses a vectorized photosensitizer (PS) directed against the folate receptor alpha (FRα) via a coupling with folic acid (Pyro-PEG-FA - patent no. WO/2019/016397), to specifically target cancer cells that overexpress this receptor in 80% of cases.In this thesis, the preclinical results of the evaluation of the anti-tumor efficacy and the immunostimulatory adjuvant properties of this FRα-targeting PDT will be presented. We first evaluated the preclinical efficacy of Pyro-PEG-FA-PDT in a humanized mouse model of peritoneal carcinomatosis of ovarian origin. We demonstrated that this therapy was not only capable of slowing tumor growth but also of activating an antitumor Th1-type immune response. Then, we showed that these immunostimulatory properties observed in vivo were linked to the ability of Pyro-PEG-FA to induce Immunogenic Cell Death (ICD) through the induction of primarily necrotic cell death. These data allowed us to add our PS to the restricted list of molecules capable of inducing ICD,which can ensure long-term effectiveness for PDT. We also demonstrated the selectivity of Pyro-PEGFA for FRα by determining its affinity (Kd) for the receptor, which proved to be very strong. Next, we provided evidence of the efficacy of this targeted PDT on tumor organoid models derived from patients who were resistant to conventional treatments (carboplatin and PARPi). All the data obtained offer new hope for patients resistant to these combined treatments. Finally, we obtained encouraging physicochemical and biological data on the utility of synthesizing folic acid analogs with the aim of improving the stability of PS targeting FRα. The overall results validate the specific efficacy of a targeted therapy, opening up new treatment perspectives for ovarian cancer patients facing therapeutic dead ends.