• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Sciences du médicament
• Identifiant : 2024ULILS044
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 29/11/2024

Résumé en langue originale

La Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 (RIPK2) est un médiateur crucial des voies de signalisation de l'immunité innée, en particulier celles initiées par les NOD-like receptors NOD1 et NOD2. Les voies inflammatoires NOD1/2 - RIPK2 ont suscité un grand intérêt en tant que cibles thérapeutiques pour diverses maladies inflammatoires. Compte tenu de l'expertise de notre équipe dans ce domaine, nous avons décidé de nous concentrer sur ces voies. Ce projet a été divisé en plusieurs tâches. La première a permis d'établir les relations structure-activité (RSA) de deux séries de petites molécules inhibitrices de RIPK2. Ces composés étaient pour la plupart actifs à l'échelle du nanomolaire sur la voie NOD1 et sélectifs de cette voie par rapport à la voie NOD2. La deuxième stratégie s'est concentrée sur le développement de dégradeurs par stratégie de marquage hydrophobe. La dégradation de kinases est une stratégie émergente ayant le potentiel d’améliorer la sélectivité par rapport aux inhibiteurs conventionnels, raison pour laquelle elle a été envisagée. Enfin, la dernière stratégie visait à identifier des inhibiteurs de l'interaction XIAP-RIPK2, essentielle à l’activation des voies inflammatoires, par le biais d'un criblage virtuel. Les composés recherchés ont été synthétisés (pour les deux premières tâches) et testés sur les essais biologiques de notre équipe. Pour la première série de composés, des études complémentaires ont été réalisées (structurales, ADMET, sélectivité, in vivo) et ont permis de confirmer le potentiel thérapeutique de nos composés en vue d’un traitement des maladies inflammatoires.

Résumé traduit

The Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 (RIPK2) is a crucial mediator of innate immune signaling pathways, and particularly those initiated by NOD-like receptors (NLRs) NOD1 and NOD2. NOD1/2 - RIPK2 signaling pathways have garnered significant interest as therapeutic targets for various inflammatory diseases. In view of our team's expertise in the field, we decided to focus on these pathways. This project has been divided into several tasks. The first led to the establishment of structure-activity relationships (SAR) of series of small molecule RIPK2 inhibitors. These compounds were for the most part active at the nanomolar range on NOD1 pathway and selective toward this pathway vs NOD2. The second strategy was focused on the development of hydrophobic tagged degraders. Degrading kinases is an emerging strategy and has shown potential for providing greater selectivity compared to conventional inhibitors which is why it was investigated. Finally, the last strategy aimed at the identification of XIAP-RIPK2 interaction inhibitors, essential to the inflammatory pathways, through virtual screening. The desired compounds were synthesized (for the two first tasks) and tested on our team’s biological assays. For the first series of compounds, additional studies were carried out (structural, ADMET, selectivity, in vivo) and confirmed our compounds’ therapeutic potential in inflammatory diseases.