Note ABES Trois stratégies pour cibler RIPK2 en vue d'un traitement des maladies inflammatoires : développement d'inhibiteurs orthostériques, de dégradeurs et d'inhibiteurs d'interaction protéine-protéine Three strategies to target RIPK2 for the treatment of inflammatory diseases : development of orthosteric inhibitors, degraders and protein-protein interaction inhibitors RIPK2 NOD1 NOD2 Immunité innée Maladies inflammatoires Inhibiteurs Sélectivité Dégradeurs Interactions protéine-protéine RIPK2 NOD1 NOD2 Innate immunity Inflammatory diseases Inhibitors Selectivity Degraders Interaction protein-protein Inflammation Chimie pharmaceutique Médiateurs de l'inflammation Inhibiteurs des protéines kinases Interactions protéine-protéine Inflammation Chimie pharmaceutique Médiateurs de l'inflammation Receptor-Interacting Protein Serine-Threonine Kinase 2 antagonistes et inhibiteurs Inhibiteurs de protéines kinases Protéines NLR Immunité innée La Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 (RIPK2) est un médiateur crucial des voies de signalisation de l'immunité innée, en particulier celles initiées par les NOD-like receptors NOD1 et NOD2. Les voies inflammatoires NOD1/2 - RIPK2 ont suscité un grand intérêt en tant que cibles thérapeutiques pour diverses maladies inflammatoires. Compte tenu de l'expertise de notre équipe dans ce domaine, nous avons décidé de nous concentrer sur ces voies. Ce projet a été divisé en plusieurs tâches. La première a permis d'établir les relations structure-activité (RSA) de deux séries de petites molécules inhibitrices de RIPK2. Ces composés étaient pour la plupart actifs à l'échelle du nanomolaire sur la voie NOD1 et sélectifs de cette voie par rapport à la voie NOD2. La deuxième stratégie s'est concentrée sur le développement de dégradeurs par stratégie de marquage hydrophobe. La dégradation de kinases est une stratégie émergente ayant le potentiel d’améliorer la sélectivité par rapport aux inhibiteurs conventionnels, raison pour laquelle elle a été envisagée. Enfin, la dernière stratégie visait à identifier des inhibiteurs de l'interaction XIAP-RIPK2, essentielle à l’activation des voies inflammatoires, par le biais d'un criblage virtuel. Les composés recherchés ont été synthétisés (pour les deux premières tâches) et testés sur les essais biologiques de notre équipe. Pour la première série de composés, des études complémentaires ont été réalisées (structurales, ADMET, sélectivité, in vivo) et ont permis de confirmer le potentiel thérapeutique de nos composés en vue d’un traitement des maladies inflammatoires. The Receptor-interacting serine/threonine-protein kinase 2 (RIPK2) is a crucial mediator of innate immune signaling pathways, and particularly those initiated by NOD-like receptors (NLRs) NOD1 and NOD2. NOD1/2 - RIPK2 signaling pathways have garnered significant interest as therapeutic targets for various inflammatory diseases. In view of our team's expertise in the field, we decided to focus on these pathways. This project has been divided into several tasks. The first led to the establishment of structure-activity relationships (SAR) of series of small molecule RIPK2 inhibitors. These compounds were for the most part active at the nanomolar range on NOD1 pathway and selective toward this pathway vs NOD2. The second strategy was focused on the development of hydrophobic tagged degraders. Degrading kinases is an emerging strategy and has shown potential for providing greater selectivity compared to conventional inhibitors which is why it was investigated. Finally, the last strategy aimed at the identification of XIAP-RIPK2 interaction inhibitors, essential to the inflammatory pathways, through virtual screening. The desired compounds were synthesized (for the two first tasks) and tested on our team’s biological assays. For the first series of compounds, additional studies were carried out (structural, ADMET, selectivity, in vivo) and confirmed our compounds’ therapeutic potential in inflammatory diseases. Electronic Thesis or Dissertation Text Image fr en PDF 19871364 Rivoal Morgane 1997-06-08 FR 282765018 0808009431W 135326 https://theses.fr/2024ULILS044 2024ULILS044 https://doi.org/10.70675/017e7281z7d75z4349zae99ze917870d9181 2024-11-29 Sciences du médicament Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es non oui Chavain Natascha MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 132214040 Millet Regis MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 152013083 Oliveira Santos Jana de MADS_PRESIDENT_DU_JURY 140753702 Dubuquoy Laurent MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 074573977 Denevault Caroline MADS_RAPPORTEUR_1 083221964 Marchand Pascal MADS_RAPPORTEUR_2 121424480 École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 446 147705126 Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1286 259032255 ddc:610 Chavain Natascha Millet Regis Oliveira Santos Jana de Dubuquoy Laurent Denevault Caroline Marchand Pascal École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) Institute for Translational Research in Inflammation (Lille) PDF 19871364 confidentialité 2024-11-29 2029-11-29 confidentialité 2024-11-29 2029-11-29 confidentialité 2024-11-29 2029-11-29