• Langue : Anglais
• Discipline : Milieux denses, matériaux et composants
• Identifiant : 2023ULILR073
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 18/12/2023

Résumé en langue originale

La faible solubilité de certains médicaments en milieu aqueux est un obstacle majeur pour le développement de traitements médicamenteux innovants. Ce projet de thèse est dédié à l'optimisation de l'efficacité thérapeutique de deux principes actifs modèles dont les formes cristallines sont très peu solubles : la chlorhexidine (base libre) et la riboflavine (base libre). L'objectif est d'améliorer la solubilité de ces principes actifs en les formulant à l'état amorphe sous formes de dispersions moléculaires dans une matrice de polymère. Cela a nécessité une caractérisation préalable fine des propriétés physiques des principes actifs cristallins stables, de leurs formes polymorphiques métastables, et de leurs formes amorphes obtenues directement à l'état solide par broyage mécanique. De plus, leurs cinétiques de dissolution respectives ont été déterminées. Par ailleurs, la possibilité de réaliser des dispersions moléculaires avec chaque principe actif dans des matrices polymères (PVPK12 et Lycoat RS720) à l'état solide par broyage mécanique a été démontrée et leurs cinétiques de libération respectives ont été déterminées. Ces cinétiques ont été comparées à celles d'un mélange physique dans le lequel le principe actif est cristallin et à celles d'un mélange physique dans lequel le principe actif est amorphe. De cette manière il a été possible à la fois de déterminer l'influence de l'état physique du principe actif et d'évaluer l'avantage de former une dispersion moléculaire amorphe du principe actif dans la matrice de polymère. Les caractérisations physiques sont effectuées en utilisation les techniques suivantes : ATG, RX, DSC et les performances de dissolution sont évaluées en utilisant différentes techniques expérimentales telles que : la dissolution des poudres, la dissolution intrinsèque et la dissolution de comprimés.

Résumé traduit

Poor aqueous drug solubility is a major hurdle for the development of innovative medical treatments. This thesis project is dedicated to optimizing the therapeutic efficacy of two model drugs whose crystalline forms exhibit a very low solubility: chlorhexidine (free base) and riboflavin (free base). The aim is to improve the solubility of these drugs by formulating them in an amorphous state as molecular dispersions in a polymer matrix. To that extend, detailed characterization of the physical properties of the stable crystalline drugs, their metastable polymorphic forms, and their amorphous forms obtained directly in the solid state by mechanical milling were required. Moreover, an evaluation of their respective dissolution kinetics was performed. In addition, the possibility of producing molecular dispersions of each drug in polymeric matrices (PVPK12 and Lycoat RS720) in the solid state by mechanical milling was demonstrated, and their release kinetics determined. These dissolution kinetics were compared with those of a physical mixture in which the drug is crystalline and of a physical mixture in which the drug is amorphous, in order to determine both the influence of the drug's physical state and to assess the advantage of having the amorphous drug molecularly dispersed in the polymer. The physical characterizations are performed using TGA, XRD, DSC and SEM and the dissolution performances are evaluated using different experimental set-ups including: powder dissolution, intrinsic dissolution and tablet dissolution.