Note ABES Formulation à l'état amorphe : cas de la chlorhexidine et de la riboflavine Formulation in the amorphous state : the cases of chlorhexidine and of riboflavin Dispersions solides amorphes Libération du médicament Matrice polymère Amorphous solid dispersions Solubility enhancement Physical characterisation Polymer Formulation Drug release Médicaments -- Solubilité Amorphisation Polymères amorphes Formes pharmaceutiques Chlorhexidine Riboflavine La faible solubilité de certains médicaments en milieu aqueux est un obstacle majeur pour le développement de traitements médicamenteux innovants. Ce projet de thèse est dédié à l'optimisation de l'efficacité thérapeutique de deux principes actifs modèles dont les formes cristallines sont très peu solubles : la chlorhexidine (base libre) et la riboflavine (base libre). L'objectif est d'améliorer la solubilité de ces principes actifs en les formulant à l'état amorphe sous formes de dispersions moléculaires dans une matrice de polymère. Cela a nécessité une caractérisation préalable fine des propriétés physiques des principes actifs cristallins stables, de leurs formes polymorphiques métastables, et de leurs formes amorphes obtenues directement à l'état solide par broyage mécanique. De plus, leurs cinétiques de dissolution respectives ont été déterminées. Par ailleurs, la possibilité de réaliser des dispersions moléculaires avec chaque principe actif dans des matrices polymères (PVPK12 et Lycoat RS720) à l'état solide par broyage mécanique a été démontrée et leurs cinétiques de libération respectives ont été déterminées. Ces cinétiques ont été comparées à celles d'un mélange physique dans le lequel le principe actif est cristallin et à celles d'un mélange physique dans lequel le principe actif est amorphe. De cette manière il a été possible à la fois de déterminer l'influence de l'état physique du principe actif et d'évaluer l'avantage de former une dispersion moléculaire amorphe du principe actif dans la matrice de polymère. Les caractérisations physiques sont effectuées en utilisation les techniques suivantes : ATG, RX, DSC et les performances de dissolution sont évaluées en utilisant différentes techniques expérimentales telles que : la dissolution des poudres, la dissolution intrinsèque et la dissolution de comprimés. Poor aqueous drug solubility is a major hurdle for the development of innovative medical treatments. This thesis project is dedicated to optimizing the therapeutic efficacy of two model drugs whose crystalline forms exhibit a very low solubility: chlorhexidine (free base) and riboflavin (free base). The aim is to improve the solubility of these drugs by formulating them in an amorphous state as molecular dispersions in a polymer matrix. To that extend, detailed characterization of the physical properties of the stable crystalline drugs, their metastable polymorphic forms, and their amorphous forms obtained directly in the solid state by mechanical milling were required. Moreover, an evaluation of their respective dissolution kinetics was performed. In addition, the possibility of producing molecular dispersions of each drug in polymeric matrices (PVPK12 and Lycoat RS720) in the solid state by mechanical milling was demonstrated, and their release kinetics determined. These dissolution kinetics were compared with those of a physical mixture in which the drug is crystalline and of a physical mixture in which the drug is amorphous, in order to determine both the influence of the drug's physical state and to assess the advantage of having the amorphous drug molecularly dispersed in the polymer. The physical characterizations are performed using TGA, XRD, DSC and SEM and the dissolution performances are evaluated using different experimental set-ups including: powder dissolution, intrinsic dissolution and tablet dissolution. Electronic Thesis or Dissertation Text en PDF 14852767 https://pepite-depot.univ-lille.fr/LIBRE/EDSMRE/2023/2023ULILR073.pdf https://theses.hal.science/tel-04847304 https://theses.hal.science/tel-04847304 https://theses.fr/2023ULILR073/abes https://theses.hal.science/tel-04847304 https://theses.hal.science/tel-04847304 https://theses.hal.science/tel-04847304 Exploration of the physical states of riboflavin (free base) by mechanical milling C. Henaff J. Siepmann F. Siepmann F. Danède M.-N. Avettand-Fènoël J. Vérin A. Fadel J.-F. Willart Elsevier en 2023 Text Hénaff Charline Hénaff 1995-01-05 FR 277282764 https://theses.fr/2023ULILR073 2023ULILR073 https://doi.org/10.70675/d2a6cb6fzf5bcz43aaz99d4z198d36d2eec0 2023-12-18 Milieux denses, matériaux et composants Université de Lille (2022-....) 259265152 Doctorat Docteur es oui oui Willart Jean-François MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_1 07100856X Siepmann Juergen MADS_DIRECTEUR_DE_THESE_2 111148235 Siepmann Florence MADS_PRESIDENT_DU_JURY 144615746 Van den Mooter Guy MADS_MEMBRE_DU_JURY_1 27728161X Ré Maria Inês MADS_MEMBRE_DU_JURY_2 08349040X Strachan Clare MADS_RAPPORTEUR_1 277281326 Rades Thomas MADS_RAPPORTEUR_2 160095794 École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....) MADS_ECOLE_DOCTORALE_1 148937330 Unité Matériaux et Transformations (Lille ; 2010-....) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_1 1002334 161609465 Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_2 106179 194146669 Programme for EArly-stage Researchers in Lille (France) MADS_PARTENAIRE_DE_RECHERCHE_3 283953136 ddc:530 Willart Jean-François Siepmann Juergen Siepmann Florence Van den Mooter Guy Ré Maria Inês Strachan Clare Rades Thomas École doctorale Sciences de la matière, du rayonnement et de l'environnement (Lille ; 1992-....) Unité Matériaux et Transformations (Lille ; 2010-....) Médicaments et Biomatériaux à Libération Contrôlée Programme for EArly-stage Researchers in Lille (France) PDF 14852767