• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie. Biologie médicale
• Identifiant : 2018LILUE016
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 16/02/2018

Résumé en langue originale

L’utilisation du séquençage de nouvelle génération tend à se généraliser dans les laboratoires de génétique moléculaire. En effet, cette technologie permet l’analyse rapide d’un grand nombre de gènes chez un grand nombre de patients, dans des délais relativement courts. Toutefois, la contrepartie est l’identification d’un très grand nombre de variants par gène étudié et par patient. A l’échelle d’un génome entier, plus de 3 millions de variations sont retrouvées. Cependant la grande majorité n’auront pas d’effet délétère. Il convient donc d’avoir une méthode robuste de caractérisation des variants afin de déterminer lequel ou lesquels sont responsables de la pathologie. Une des étapes clés du traitement bioinformatique des données est « l’annotation » des variants, qui permet de décrire le variant selon plusieurs critères, incluant sa fréquence dans la population générale, sa présence dans les bases de données ou encore les prédictions in silico quant à leur pathogénicité. En prenant en compte tous ces éléments et le phénotype clinique du patient, le biologiste interprète et classe les variants identifiés selon des recommandations telles que celles de l’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), en cinq classes différentes, allant de « variant pathogène» à «variant bénin»). Dans certains cas, il n'y a pas suffisamment de preuves pour déterminer si les variants identifiés sont responsables de la pathologie. L’utilisation d’outils de prédiction in silico peut aider le biologiste dans l’interprétation. Cependant ces outils ne suffisent pas à eux seuls et sont parfois peu informatifs. Le variant est alors classé en variant « de signification inconnue », et ce malgré les réunions de concertations pluridisciplinaires (RCP). Afin de sortir de cette impasse, le recours à des analyses fonctionnelles est nécessaire pour mieux comprendre l’impact du variant sur l’expression ou la fonction de la protéine, et donc son implication dans le phénotype du patient. Nous souhaitons faire un état des lieux des pratiques et des stratégies utilisées au sein du CHRU de Lille, d’une part vis-à-vis de l’utilisation des outils in silico dans l’interprétation de ces variants, mais également vis-à-vis des tests fonctionnels afin de savoir dans quelles mesures ceux-ci peuvent être intégrés dans le processus de diagnostic. L’objectif est de déterminer d’une part la performance des outils in silico utilisées et d’autre part de donner quelques exemples de tests fonctionnels qui aident à la classification des variants identifiés en NGS.

Résumé traduit

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