• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Hématologie
• Identifiant : 2017LIL2M263
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 28/06/2017

Résumé en langue originale

Le récepteur au G-CSF (ou CSF3R) est le récepteur du G-CSF (ou CSF3), une cytokine qui contrôle la production, la différenciation et les fonctions des granulocytes. Des mutations somatiques du récepteur au G-CSF sont décrites dans un spectre large de pathologies myéloïdes, incluant des hémopathies malignes. Elles sont dans la plupart des cas activatrices et dans de rares cas, inhibitrices. Ces pathologies présentant des mutations de ce récepteur sont la neutropénie congénitale sévère (NCS), considérée comme un état pré-leucémique, les néoplasmes myéloprolifératifs tels que la leucémie chronique à neutrophiles (LCN), la leucémie myéloïde atypique (LMCa), la leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC) et plus rarement la leucémie aiguë myéloblastique (LAM). Le rôle oncogénique de CSF3R n’est pas parfaitement établi, il existe probablement des processus de coopération oncogénique comme en atteste l’association à d’autres mutations telles que celles de SETBP1, ETKN1 etc. La responsabilité du traitement par G-CSF dans la transformation leucémique reste une question d’actualité. Deux principales classes de mutations ont été mises en évidence : les mutations de CSF3R du domaine intra-cellulaire affectant l’extrémité C-terminale aboutissant à un récepteur tronqué entraînant une hypersensibilité au G-CSF et une activation de la voie des Src kinases, sensible à l’inhibition par le Dasatinib ; et des mutations du domaine juxta-membranaires entrainant une activation constitutive du récepteur en l’absence de son ligand avec pour conséquence l’activation permanente de la voie JAK-STAT, sensible à l’inhibition par le Ruxolitinib. Dans l’optique de rechercher une alternative thérapeutique pour ces pathologies, les travaux réalisés à l’Institut Gustave Roussy avaient pour objectif de déterminer si les mutations de CSF3R détectées dans la LMMC entrainaient une activation des voies de signalisation, auquel cas il aurait été intéressant de proposer des thérapies inhibitrices ciblées, comme en bénéficient par exemple les patients atteints de LMC (inhibiteur de tyrosine kinase). Nos résultats ne sont pas en faveur de mutations activatrices. Un essai clinique de phase 2 est en cours pour les LCN et les LMCa. Une meilleure connaissance de la physiopathologie de ces mutations est indispensable pour avancer dans l’arsenal thérapeutique de ces pathologies rares au pronostic sombre grevé par l’acutisation en leucémie aiguë.

Résumé traduit

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