• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie
• Identifiant : 2015LIL2E032
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 19/06/2015

Résumé en langue originale

PPAR alpha est un facteur de transcription qui appartient à la superfamille desrécepteurs nucléaires. L'activation de PPAR par ses ligands naturels (acides gras et dérivés d'acides gras) ou synthétiques (tels que les hypolipémiants de la famille des fibrates) induit l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique. PPAR est une cible pharmacologique pour la correction des dyslipidémies. Le mécanisme à la base de cette activité normolipémiante fait intervenir l'activation de gènes du métabolisme des lipides et est appelé « cisactivation ». Cette activité fait intervenir la fixation de PPAR à l'ADN. PPAR est aussi impliqué dans le contrôle de l'inflammation via la répression de l'expression de gènes de la réponse inflammatoire. Le mécanisme moléculaire sur lequel repose cette activité est appelé « transrépression » et fait intervenir des interactions protéines/protéines entre PPAR lui-même et d'autres facteurs de transcription. L'activation de PPAR a des effets anti-athérogéniques dans la mesure où cette protéine intervient à la fois dans la correction des dyslipidémies et dans l'atténuation de l'inflammation, c’est-à-dire des facteurs de risques de l’athérosclérose. La contribution relative des effets normolipémiants d'une part, et anti-inflammatoires d'autre part, dans l'atténuation et la progression de l'athérosclérose n’est pas, à ce jour, clairement définie. L'inflammation aiguë provoque une augmentation de la synthèse de protéines hépatiques, un processus appelé réponse de la phase aiguë. Les médiateurs qui stimulent la phase aiguë sont notamment représentés par les cytokines proinflammatoires TNF, IL-1 et IL-6, et par les endotoxines, en particulier le LPS induisant l'expression de ces cytokines. Des études précédentes ont mises en évidence une connexion entre les voies de signalisation de PPAR et de L'IL-6 d'une part, et de PPAR et de l'IL-1 d'autre part, in vitro. Dans une première partie, notre étude a abouti à la démonstration que PPAR exerce un contrôle global de la phase aiguë induite par l'IL-6, l'IL-1 et le LPS chez la souris et que le contrôle de l'inflammation hépatique par PPAR permet de diminuer les concentrations plasmatiques de cytokines pro-inflammatoires. Ainsi, PPAR module l'exacerbation de la phase aiguë et limite la propagation des cytokines pro-inflammatoires d'origine

Résumé traduit

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