• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Génétique Médicale
• Identifiant : 2015LIL2M338
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 16/10/2015

Résumé en langue originale

Le syndrome de Holt-Oram (HOS) se caractérise par l'association d'une atteinte pré-axiale des membres supérieurs et d'une malformation cardiaque, avec ou sans trouble de la conduction. Cette pathologie, de transmission autosomique dominante, est liée à des mutations perte de fonction de TBX5, indispensable au développement du bourgeon de membre supérieur et du coeur. Les objectifs de cette thèse sont d'abord cliniques, par la description de l'étendue du spectre phénotypique du HOS et la place de ses diagnostics différentiels, puis moléculaires, par la description de nouvelles mutations de TBX5, d'éventuelles corrélations génotype-phénotype et de possibles autres déterminismes moléculaires du HOS. Dans ce but, 228 dossiers de patients, dont le gène TBX5 a été étudié par séquençage et MLPA au CHRU de Lille, ont été rétrospectivement analysés. L'étude phénotypique classait ces patients en 4 catégories : typiques avec cardiopathie, typiques sans cardiopathie, douteux ou exclus, selon des critères diagnostiques inspirés de la littérature. Certains patients typiques non mutés bénéficiaient d'analyses moléculaires complémentaires. Une mutation de TBX5 était identifiée chez 78 patients, constituant la plus grande série décrite à ce jour. Parmi les patients typiques avec cardiopathie, le rendu diagnostique était de 70 % (55/79) alors qu'il était de 23 % (6/26) chez les typiques sans cardiopathie et de 16 % (17/107) chez les douteux. Pa. ailleurs, 21 patients présentaient un diagnostic différentiel, dont 13 parmi les typiques. L'étude clinique souligne l'importance de certains critères diagnostiques : bilatérale et asymétrie de l'atteinte pré-axiale, atteinte de la mobilité des coudes et des épaules, caractère septal de l'atteinte cardiaque. Nous identifions 42 nouvelles mutations de TBX5. La seule corrélation génotype-phénotype observée concerne les mutations faux-sens, semblant être responsables de cardiopathies plus complexes que les mutations tronquantes (p=0.05). Les études moléculaires complémentaires n'identifiaient pas de nouveaux gènes impliqués dans le HOS. Nous discutons, d'une part, de la stratégie diagnostique à adopter devant une suspicion de HOS, prenant en compte sa variabilité d'expression et ses chevauchements phénotypiques avec de nombreux diagnostics différentiels, tel que le syndrome d'Okihiro, et, d'autre part, de l'implication d'éléments régulateurs de TBX5 ou d'une éventuelle hétérogénéité génétique dans le HOS.

Résumé traduit

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