• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Oncologie
• Identifiant : 2015LIL2M201
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 25/06/2015

Résumé en langue originale

Contexte: La chimiothérapie adjuvante (CTA) par anthracyclines-taxanes est un standard de prise en charge du cancer du sein (CS). Des polymorphismes de nucléotides (SNP) de gènes impliqués dans le métabolisme, le transport des cytotoxiques peuvent affecter l'efficacité de la CTA. L'objectif de l'étude était d'identifier des SNPs associés à la réponse à la CTA. Méthodes: 418 patientes (pts) avec un CS traitées par CTA, ont été incluses entre 01/2008 et 01/2012. 309 pts ont reçu du FEC100-Docetaxel (population 1),109 du FEC100-Docetaxel- Trastuzumab (population 2). 46 SNPs ont été génotypés sur de l'ADN germinal (prélèvement sanguin de 5 ml) par PCR, via 2 types de sondes, SNPType (Fluidigm) / Taqman (Life technologies) sur une plateforme BioMark (Fluidigm). L'équilibre de Hardy Weinberg (HW) a été vérifié sur une population saine de l'EFS par comparaison des fréquences alléliques/génotypiques à la dbSNP database (test de Chi2/Fisher). L'association entre les survies sans progression (PFS) et sans métastase (MFS) (Kaplan Meier) et les facteurs clinicopathologiques (FCP) a été evaluée par test du Log-Rank. Les PFS/MFS ont été corrélées aux FCP et aux génotypes, isolés et combinés (Modèle de Cox univarié/multivarié). Un score pronostique a été établi. Résultats: Dans la population 1, 5SNPs sont associés en univarié à la MFS avec les génotypes, HR, IC et p value respectifs suivants: SLCQ1 B3-rs11045585 GG 7.73 (1.83- 32.7)p=0.001, NOS3-rs1799983 GT 0.32(0.14-0.76)p=0.006, CYB2B6-rs2279345 TT 2.29(1.02-5.13)p=0.04, BRCA1-rs799917 CT 0.41(0.19-0.89)p=0.02, CYP2D6-rs3892097 AG 2.14(1,05-4.36)p=0.03. En multivarié, 4SNPs restent associés à la MFS: NOS3 GG-TT 3.11 (1.33-7.27)p=0.009, CYB2B6-rs2279345 TT 2.38(1.05-5.41 )p=0.038, BRCA1-rs799917 CC-TT 2.21(1.01-4.85)p=0.047, CYP2D6-rs3892097 AG 2.14(1.04-4.40)p=0.039. Le modèle pronostique dénote un risque métastatique de 10.25(1.29-81.31) si ces 4 génotypes coexistent. Dans la population 2, 4SNPs sont associés en univarié à la PFS, mais seul 2 vérifient l'équilibre de HW: CYB2B6-rs2279345 CT 5.73(1.22-27)p=0.01, MTHFR-rs1801133 CT 4.61 (0.98-21.7)p=0.03. En multivarié, CYP2B6 CT 9.67(1.82-51,28)p=0.008, MTHFR CT 10.78 (2.12-54.90)p=0.004, et la taille>T2 10.78(2.12-54.90)p=0.004 sont associés à la PFS. Conclusion: Des SNPs de gènes impliqués dans le stress oxydatif, le transport du Docetaxel, le métabolisme du cyclophosphamide et du 5FU, la réparation des lésions de l'ADN impactent sur la survie des pts traitées par CTA.

Résumé traduit

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