• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie. Biologie médicale
• Identifiant : 2012LIL2E167
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 06/06/2012

Résumé en langue originale

L’athérosclérose se caractérise par une inflammation chronique de l’intima des artères où s’infiltrent notamment les macrophages. Deux sous-types de macrophages coexistent dans la plaque athéroscléreuse humaine, les M1 et les M2. Les macrophages sont capables d’exprimer et de libérer divers médiateurs tels que des cytokines pro- et anti-inflammatoires, du Facteur Tissulaire (FT), initiateur principal de la coagulation et ses inhibiteurs physiologiques, les Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI et TFPI-2), des acteurs pro-angiogéniques (VEGF, Vascular Endothelium Growth Factor) et des métalloprotéases (MMP) impliquées dans la vulnérabilité de la plaque. Objectifs : Les buts de ce travail étaient de comparer le niveau d’expression et/ou de sécrétion de ces médiateurs entre les macrophages M1 et M2 issus de monocytes circulants de patients athéroscléreux, puis d’évaluer l’impact des principaux facteurs de risque cardiovasculaire sur ces profils d’expression. Matériel et méthodes : Des macrophages dérivés des monocytes circulants (MDM) de 35 patients athéroscléreux ont été mis en culture pendant 7 jours en présence d’IL-1β (10ng/mL) ou d’IL-4 (10ng/mL) pour induire, respectivement, les phénotypes M1 et M2. L’expression des médiateurs de l’athérosclérose a été évaluée par RT-PCR quantitative. La sécrétion de certains médiateurs a été appréciée par dosage ELISA dans les surnageants de culture des MDM. Résultats : Nous confirmons les propriétés pro-inflammatoires des M1 (expression accrue du TNFα et d’IL-1β, p<0,0001 pour les 2) et les capacités anti-inflammatoires des M2 (expression accrue de l’IL-10, p<0,0001). Nous observons que les M1 sont antifibrinolytiques (expression significativement plus élevée du PAI-1, inhibiteur de la fibrinolyse, dans les M1 vs M2, p<0,0001) et expriment davantage de FT (p=0,04) et de MMP-9 (p<0,0001). Les M2, quant à eux, expriment significativement plus de VEGF (p=0,0001) et de TFPI (p=0,0025), modulant ainsi l’instabilité et la thrombogénicité des plaques. De plus, nous montrons que les patients diabétiques présentent, dans les M1, une activité pro-angiogénique et protéolytique plus importante, pouvant expliquer une fragilité accrue des plaques observée chez ces patients. L’expression du TFPI dans les M1 est inversement corrélée à l’âge des patients (p=0,045, r=-0,345), en accord avec le fait que l’âge prédispose aux thromboses. Enfin, l’expression de l’IL-10 dans les macrophages M2 diffère selon le sexe des patients. Conclusion : Ce travail montre que les 2 sous-populations M1 et M2 peuvent moduler différemment les processus physiopathologiques impliqués dans l’athérosclérose et que le diabète, la dyslipidémie, l’obésité, le sexe et l’âge ont une influence significative sur les profils d’expression des M1 et M2.

Résumé traduit

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