• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Biologie Médicale
• Identifiant : 2025ULILM268
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 29/09/2025

Résumé en langue originale

La mucoviscidose connaît depuis l’avènement des modulateurs du CFTR un tournant thérapeutique majeur. Pourtant, la variabilité d’exposition aux associations Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor (ETI) demeure élevée et pourrait limiter le bénéfice individuel, en particulier chez l’enfant. Ce travail visait (i) à mettre en place la quantification des trois molécules dans le plasma humain, (ii) à documenter la variabilité inter- et intra-individuelle d’exposition, (iii) à rechercher des facteurs de variabilité clinico-biologiques, et (iv) à discuter de la place d’un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) en pédiatrie. Une méthode UPLC-MS/MS sensible et spécifique a été développée et validée (selon les critères du COFRAC Comité Français d'Accréditation) pour le dosage plasmatique des trois molécules, puis mise en application sur des échantillons issus d’une cohorte pédiatrique de suivi de patients atteints de mucoviscidose au CHU de Lille (n=73). Les aires sous la courbe (AUC) ont été estimées selon un modèle pharmacocinétique établi, et corrélées à des covariables cliniques et biologiques présélectionnées. Les analyses ont combiné statistiques descriptives, régressions linéaires et visualisations dédiées. Les expositions à l’Elexacaftor, au Tezacaftor et à l’Ivacaftor, estimées par les AUC, se sont révélées très dispersées dans la cohorte analysée. L’analyse pédiatrique suggère des spécificités d’exposition liées à l’âge, au poids et aux apports lipidiques, justifiant une vigilance renforcée lors de l’initiation et du suivi. Ces résultats confortent l’intérêt d’un suivi thérapeutique pharmacologique ciblé des modulateurs du CFTR, notamment en cas de réponse clinique suboptimale, d’interactions médicamenteuses probables (CYP3A), de suspicion d’inobservance ou encore de modifications diététiques. Ils mettent également en évidence la nécessité d’études complémentaires (PopPK, pharmacogénétique, liens exposition-effet/toxicité) pour définir des cibles d’exposition validées, en particulier en pédiatrie, pour optimiser les posologies et l’exposition des patients aux modulateurs du canal CFTR.

Résumé traduit

Since the advent of CFTR modulators, cystic fibrosis has undergone a major therapeutic shift. However, variability in exposure to Elexacaftor–Tezacaftor–Ivacaftor (ETI) combinations remains high and could limit individual benefit, particularly in children. This study aimed to (i) establish the quantification of the three molecules in human plasma, (ii) document inter- and intra-individual variability in exposure, (iii) investigate clinical and biological factors contributing to variability, and (iv) discuss the role of therapeutic drug monitoring (TDM) in pediatrics. A sensitive and specific UPLC-MS/MS method was developed and validated (according to COFRAC French Accreditation Committee criteria) for the plasma assay of the three molecules, then applied to samples from a pediatric cohort of cystic fibrosis patients followed up at Lille University Hospital (n=73). The areas under the curve (AUC) were estimated using an established pharmacokinetic model and correlated with preselected clinical and biological covariates. The analyses combined descriptive statistics and linear regressions. Exposure to Elexacaftor, Tezacaftor, and Ivacaftor, estimated by AUC, was found to be highly variable in the cohort analyzed. The pediatric analysis suggests specificities of exposure related to age, weight, and lipid intake, warranting increased vigilance during initiation and follow-up. These results reinforce the value of targeted therapeutic drug monitoring of CFTR modulators, particularly in cases of suboptimal clinical response, probable drug interactions (CYP3A), suspected non-compliance, or dietary changes. They also highlight the need for further studies (PopPK, pharmacogenetics, exposure-effect/toxicity relationships) to define validated exposure targets, particularly in pediatrics, in order to optimize dosages and patient exposure to CFTR channel modulators.