Université de Lille Description phénotypique des patients porteurs d’une épimutation constitutionnelle du gène MLH1 : implications pour le diagnostic moléculaire Syndrome de Lynch épimutation hyperméthylation système MMR 610 Syndrome de Lynch Génétique Épigénétique ADN -- Réparation Méthylation Phénotype aTumeurs colorectales héréditaires sans polypose génétique Épigénomique Protéine-1 homologue de MutL Réparation de mésappariement de l'ADN Méthylation de l'ADN Phénotype Contexte : Le syndrome de Lynch est une prédisposition héréditaire au cancer, principalement colorectal et de l’endomètre, liée le plus souvent à un variant pathogène germinal dans l’un des gènes du système de réparation des mésappariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2). Toutefois, des altérations épigénétiques, telles que les épimutations constitutionnelles de MLH1, peuvent conduire au même phénotype. Cette cause épigénétique, probablement sous-diagnostiquée, résulte d’une hyperméthylation constitutionnelle du promoteur de MLH1, responsable d’une déficience du système MMR. Depuis 2009, la recherche de ces anomalies est réalisée en routine diagnostique au CHU de Lille, où plus d’une cinquantaine de patients ont été identifiés. Ce travail vise à décrire le phénotype de cette cohorte afin d’apporter des éléments de réflexion sur les critères d’indication de la recherche d’épimutation constitutionnelle de MLH1. Méthode : Les données cliniques et tumorales ont été analysées afin de comparer les caractéristiques phénotypiques des patients porteurs d’une épimutation constitutionnelle de MLH1 à celles d’un groupe de patients présentant un variant pathogène germinal du même gène. Résultats : Les caractéristiques cliniques des deux groupes sont globalement similaires, hormis l’absence fréquente d’antécédents familiaux de cancer chez les patients avec épimutation. Par ailleurs, plusieurs patients avec épimutation ont développé une tumeur inaugurale à un âge supérieur à celui recommandé par Hitchins et al. pour la recherche systématique de l’hyperméthylation constitutionnelle de MLH1, mettant en évidence les limites des critères actuellement utilisés pour orienter le diagnostic. Conclusion : Le phénotype des patients présentant une hyperméthylation constitutionnelle de MLH1 apparaît comparable à celui observé chez les porteurs d’une mutation germinale. Ces résultats soulignent la nécessité de définir des critères diagnostiques plus précis et harmonisés pour la recherche d’épimutation constitutionnelle, afin d’optimiser le dépistage et la prise en charge. Electronic Thesis or Dissertation Text fr application/pdf 1 : 0 Ko https://pepite-depot.univ-lille.fr/RESTREINT/Th_Medecine/2025/2025ULILM433.pdf Badaoui Ramzi 1997-05-09 FR 293448779 2025ULILM433 2025-10-27 Médecine. Biologie Médicale Université de Lille (2022-...) thesis.degree.grantor_1 259265152 Doctorat de médecine non oui Leclerc Julie intervenant_1 110811208 ddc:610 Leclerc Julie Université de Lille (2022-...) Université de Lille Unicode PDF 50 restriction 2025-10-27 2027-11-01