• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Médecine. Néphrologie
• Identifiant : 2023ULILM422
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 26/10/2023

Résumé en langue originale

Contexte : Le syndrome d'Alport (SA) correspond à la seconde cause d'insuffisance rénale chronique terminale (IRCT) d'origine génétique. Si la corrélation génotype/phénotype est bien documentée pour les formes liées à l'X masculines (XLAS) ou autosomiques récessives (ARAS), aucun lien aussi clair n'a pu être à ce jour établi chez les patients porteurs d'un variant unique de COL4A3 ou de COL4A4, ou SA autosomique dominant (ADAS). Méthode : Etude de cohorte multicentrique, rétrospective, incluant les patients diagnostiqués SA sur la base de la présence d'au moins un variant pathogène (ACMG IV ou V) de COL4A3, COL4A4 ou de COL4A5. Les données ont été recueillis à partir des dossiers médicaux et registres génétiques de chaque centre (CHU de Lille, Bordeaux et Paris-Tenon). Résultats : 193 patients ont été inclus, dont 38 XLAS masculins, 36 XLAS féminins, 22 ARAS, et 97 ADAS. Le diagnostic était obtenu à l'aide d'un whole exome sequencing (n=60), un panel (n=95) ou un test de Sanger (n=18). Les mutations les plus fréquentes correspondaient à des substitutions impliquant la glycine (n=109, dont 61 ADAS). Comme attendu, l'âge de survenue de l'IRCT était significativement plus précoce chez les XLAS masculins (36.1 [29.6-NA] ans) et chez les ARAS (43.5 [25.7-NA] ans) que chez les XLAS féminins (57 [54.6-NA] ans) et les ADAS (62.8 [55.5-NA] ans) (p <0.0001). Chez les ADAS, la localisation de la mutation dans les exons distaux (21 à C-ter) était significativement associée à un impact péjoratif sur la survie rénale (HR = 3.9 (1.2-13), p=0.02), à un âge de survenue plus précoce de survenue de l'IRCT (55.5 versus 69.5 ans, p=0.014), et enfin à un déclin annuel du DFGe plus prononcé (-2.3 ml/min/1,73m2/an versus -1.7 ml/min/1,73m2/an, p=0.04). Dans cette population, la présence d'une mutation sévère (nonsens, décalante, délétion étendue, atteinte des sites d'épissages), n'impactait à l'inverse pas péjorativement la survie rénale ou le déclin du DFGe. Conclusion : Notre étude confirme les données établies sur les XLAS et les ARAS, et apporte des données nouvelles concernant la corrélation génotype/phénotype des ADAS. Chez ces derniers, nous avons mis en évidence pour la première fois à notre connaissance qu'une substitution de la glycine impliquant les exons distaux impactait péjorativement la survie rénale, probablement par défaut de trimérisation.