• Langue : Français, Anglais
• Discipline : Médecine. Anesthésie Réanimation
• Identifiant : 2024ULILM274
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 30/09/2024

Résumé en langue originale

Introduction : Motif fréquent d'admission en réanimation au pronostic défavorable, le choc septique est défini comme un choc distributif caractérisé par une pression artérielle moyenne (PAM) inférieure à 65 mmHg malgré un remplissage adéquat > 30 ml/kg, nécessitant l'administration de vasopresseurs, et accompagné d'une hyperlactatémie. Dans le contexte du choc septique, le système rénine-angiotensine (SRA) a fait l’objet d’études, notamment au sujet la dysrégulation entre la voie classique, médiée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), et la voie alterne du SRA, régulée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine II (ECA2). La voie classique comprend l'ECA, qui convertit l'angiotensine I (Ang I) en angiotensine II (Ang II). Cette dernière, en se liant à son récepteur AT1, a des effets bénéfiques dans le sepsis, tels que la vasoconstriction, la rétention hydrosodée, la sécrétion de vasopressine et de catécholamines, formant ainsi l'axe ECA/Ang II/AT1. En revanche, la voie alterne, médiée par l’ECA2, convertit l'Ang I en Ang-(1-9) et l'Ang II en Ang-(1-7). Ce dernier, en se liant à son récepteur MasR, exerce des effets opposés à ceux de l'axe ECA/Ang II/AT1. Au cours du sepsis, on observe un déficit relatif en Ang II, reflété par l'augmentation du ratio Ang I/Ang II. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer ce phénomène : 1) un déficit en ECA, 2) une augmentation des peptidases catalytiques comme la dipeptidyl-peptidase 3 (DPP3), 3) une hyperactivation de l'ECA2. Cette dernière hypothèse n'a jamais été explorée dans le contexte du choc septique. Notre étude avait pour principal objectif de décrire les altérations du SRA, tant au niveau de la voie classique que de la voie alterne, et de mesurer les concentrations de DPP3. Nous avons également cherché à établir une corrélation entre une hyperactivité de la voie alterne et la sévérité clinique. Méthodes : Cette étude prospective, menée à l'hôpital Erasme de Bruxelles entre Décembre 2021 et Octobre 2023, a inclus 20 patients en état de choc septique. Nous avons exclu les patients sous traitement agissant sur le SRA tel que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ; patients insuffisants rénaux chroniques avec un débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1.73m² ; les patients cirrhotiques avec un score de CHILD > B9 ; les femmes enceintes et mineurs. Plusieurs paramètres clinico-biologiques ont été recueillis afin d'évaluer les défaillances d'organes secondaires au sepsis. Des prélèvements sanguins sur tubes héparinés ont permis de mesurer, par spectrométrie de masse, les métabolites du SRA, ainsi que les activités enzymatiques de l'ECA, de l'ECA2 et de la DPP3. Ces données ont été étudiées à 5 points temporels : à l'admission, à 6 heures (H6), aux 1er, 3ème et 7ème jour. Les valeurs obtenues ont été comparées à celles de 30 sujets sains. Le critère de jugement principal était la description des métabolites et des enzymes du SRA, ainsi que de la DPP3 à H6. Les critères secondaires visaient à évaluer l’évolution du profil du SRA au cours du temps et à identifier des corrélations potentielles entre les composantes du SRA et la sévérité clinique. Résultats : À H6, les patients en état de choc septique présentaient une augmentation significative du ratio Ang I/Ang II (1,16 [0,74 – 3,12] vs. 0,34 [0,26 – 0,42], p < 0,05), conformément aux données de la littérature. De plus, une hyperactivation de la voie alterne, illustrée par l’élévation du ratio Ang-(1-7)/Ang II (0,12 [0,02 – 0,92] vs 0 [0 ; 0], p < 0,05), ainsi qu'une augmentation des concentrations circulantes de DPP3 (54,6 [35 ; 142,2] ng/mL vs. 13.6 [11.7 ;15.1] ng/mL) ont été observées. Par ailleurs, une hyperactivation de l’ECA2 (814 [669 – 1987] pmol Ang 1-7/L/h vs. 215 [132 – 293] pmol Ang 1-7/L/h, p < 0,05) associée à une hypoactivation de l’ECA (3,38 [2,29 – 6,8] nmol Ang II/L/h vs. 7,89 [6,39 – 9,05] nmol Ang II/L/h, p < 0,05) a été mise en évidence. Ces altérations du SRA persistent de manière significative au cours du temps. En ce qui concerne les analyses de corrélation, seule une association statistiquement significative a été identifiée : un ratio Ang-(1-7)/Ang II élevé était corrélé à la sévérité de la vasoplégie, estimée par les doses de noradrénaline nécessaires (r = 0,28, p < 0,05), ainsi qu'aux scores de gravité APACHE II et SOFA (r = 0,27, p < 0,05). Conclusion : Grâce à l'utilisation de la spectrométrie de masse, nous avons approfondi la compréhension de la physiopathologie du SRA à travers l’étude des voies classique (ECA/Ang I/AT1) et alterne (ECA2/Ang-(1-7)/MasR). Nos résultats confirment un déséquilibre des voies du SRA en faveur de l’axe ECA2/Ang-(1-7)/MasR, potentiellement attribuable à une diminution de l’activité de l’ECA, à une augmentation de l’activité de l’ECA2 et à une libération accrue de DPP3. Ces nouvelles données ouvrent la voie à des stratégies de prise en charge personnalisées, impliquant le dosage de nou