• Langue : Français
• Discipline : Médecine. Dermatologie vénéréologie
• Identifiant : 2023ULILM113
• Type de thèse : Doctorat de médecine
• Date de soutenance : 24/05/2023

Résumé en langue originale

Contexte : Les mélanomes pan-négatifs (c’est-à-dire sans altération de la voie MAPK et C-kit sauvage) représentent 30 % des mélanomes. En cas d’échec de l’immunothérapie, les options thérapeutiques sont limitées. Les fusions d’oncogènes représentent une cible d’intérêt dans de nombreux cancers solides. Dans le mélanome, la fréquence des fusions d’oncogènes n’est pas bien documentée et n’est pas systématiquement étudiée. Se pose également la question d’une sanction thérapeutique potentielle en présence d’une fusion dans le mélanome. Matériel et Méthodes : Nous avons mené une étude rétrospective monocentrique. L’objectif était de déterminer la fréquence des fusions d’oncogènes détectées par séquençage d’ARN (Archer Fusion pLex) réalisé en pratique courante, chez des patients atteints d’un mélanome pan négatif avancé ou métastatique. Les données sur les caractéristiques cliniques, pathologiques et moléculaires et les résultats des patients ont été recueillies. En parallèle, une recherche d’altération moléculaire étendue a été réalisée à l’aide d’un NGS (panel OncoMine Comprehensive Assay v3). Résultats : Au total, 59 patients ont été inclus dans l'étude. Il y avait 30 hommes et 29 femmes avec un âge moyen de 61,8 ans. 71,1 % des patients inclus présentaient un mélanome cutané et 15,2 % un mélanome muqueux. En raison d'un manque de matériel tumoral disponible, une recherche de transcrits de fusion a été effectuée pour 51 patients. Un transcrit de fusion RAF a été identifié chez 9 patients, soit 17,6 % des patients analysés. 7 patients avaient des transcrits de fusion BRAF et 2 des transcrits de fusion RAF1. Simultanément, une vaste étude moléculaire a été réalisée. 6 patients porteurs d'un gène de fusion ont pu bénéficier d'une analyse moléculaire étendue (analyse OCA). Il n’y avait pas chez ces patients de co-altérations moléculaires. Parmi les patients sans fusion RAF, 45 patients ont bénéficié d'une analyse OCA. Les altérations moléculaires les plus fréquentes étaient les mutations NF1 dans 22 % des cas. Tous les patients avec une fusion RAF ont reçu un traitement de première ligne avec des ICI. Le taux de réponse objective était de 88,8 % (8/9). La durée médiane de réponse était de 8 mois. Pour les 5 patients ayant progressé sous ICI, une thérapie ciblée a été introduite. 3 de ces patients ont reçu un inhibiteur de MEK seul et 2 patients ont reçu une combinaison d’inhibiteurs de RAF/MEK. Le taux de réponse était de 20%. Aucune réponse n’a été observée sous thérapie ciblée pour les patients avec une fusion BRAF. Conclusion : Nos résultats ont montré que, dans une population sélectionnée de patients atteints de mélanome pan-négatif, des transcrits de fusion BRAF et RAF1 étaient détectables en pratique clinique. L'identification de ces fusions pourrait aider à orienter les patients vers des essais thérapeutiques spécifiques.