• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie
• Identifiant : 2023ULILE072
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 12/07/2023

Résumé en langue originale

L’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux traitements dans les maladies neurodégénératives constitue un des axes de développement majeurs de la recherche pharmaceutique. Les maladies neurodégénératives sont des pathologies chroniques, à forte morbi-mortalité et incurables. Elles se caractérisent notamment par la perte progressive et irréversible des neurones. La synapse, qui représente la base structurale et fonctionnelle de la communication neuronale, est un des premiers éléments atteints dans certaines maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie d’Alzheimer. Pour mieux comprendre l’origine de ces maladies et identifier de nouveaux traitements, il est important de développer de nouvelles approches. La technologie de criblage à haut-contenu qui permet d’étudier simultanément l’impact de milliers de molécules sur des phénotypes cellulaires caractéristiques des maladies neurodégénératives, représente une méthode de choix pour la recherche in vitro de nouveaux agents pharmacologiques potentiels. Dans ce contexte, nous avons mis au point un modèle de criblage à haut contenu permettant d’étudier l’effet de composés chimiques ou de molécules biologiques sur la densité synaptique. Notre approche utilise des cultures primaires de neurones de rats néonataux cultivés en plaques 384-puits, dont les synapses sont visualisées par la co-localisation d’une protéine présynaptique (Synaptophysine), et d’une protéine post-synaptique (Homer1). Le processus d’analyses d’images et d’analyses de données a été automatisé, et les tests réalisés en conditions réelles démontrent la fiabilité du modèle développé. L’approche de criblage à haut-contenu que nous avons mise au point représente une méthode efficace et prometteuse pour l’analyse quantitative et automatisée des synapses à l’échelle cellulaire à partir de cultures neuronales. Cette approche, intégrée à des modèles physiopathologiques plus complexes, pourrait contribuer à la sélection de nouveaux candidats-médicaments capables d’inhiber la perte synaptique observée dans les stades précoces de certaines maladies neurodégénératives.