• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie
• Identifiant : 2022ULILE183
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 06/12/2022

Résumé en langue originale

Le blocage de CTLA-4 ou de PD-1/PD-L1 a permis d'obtenir des réponses durables sans précédent dans le traitement de certains cancers, avec des profils de toxicité généralement favorables. Cependant, seule une proportion relativement faible de patients bénéficie d'une telle efficacité. La réponse aux inhibiteurs de points de contrôle repose sur une restauration adéquate de l'immunité anti-tumorale, dont les différentes étapes constituent le cycle cancer-immunité. A la lumière de ce cycle, nous avons tenté de prédire la réponse aux inhibiteurs de checkpoint en identifiant des biomarqueurs prédictifs fiables puis en mettant en évidence les mécanismes à l'origine de la résistance primaire ou de la rechute après traitement. Ceci nous a permis de comprendre les différentes approches combinées au blocage des checkpoints immunitaires qui permettent de lever un second verrou d'inactivation et d'amplifier encore les réponses immunitaires antitumorales. L'expression de PD-L1, l’infiltration de cellules immunitaires dans la tumeur, l'instabilité des microsatellites et la déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN sont de bons biomarqueurs prédictifs de l'efficacité des inhibiteurs de points de contrôle. La régulation constitutive et adaptative de PD-1, les anomalies de la bêta-2-microglobuline ou, plus globalement, la présence d'un environnement tumoral immunosuppressif intégrant les différents mécanismes qui sous-tendent les troubles de l'activation des lymphocytes T peuvent expliquer la résistance au traitement. Les approches combinées les plus prometteuses associent les inhibiteurs de points de contrôle à la radiothérapie, à la vaccination, aux anti-VEGF ou à de nouveaux points de contrôle immunitaires. Cependant, ces approches combinées doivent être soigneusement configurées en fonction des observations précédentes et du phénotype tumoral pour être efficaces et tenter de fournir aux patients des soins optimaux.