Titre original :

Développement d’un nouvel algorithme pour la détection et la quantification des duplications en tandem de FLT3 dans les leucémies aiguës myéloïdes

Mots-clés en français :
  • Leucémies aiguës myéloïdes
  • FLT3-ITD
  • NGS
  • marqueurs moléculaires
  • bio-informatique

  • Leucémie aigüe myéloïde
  • Cancer -- Recherche
  • Leucémie aigüe myéloïde
  • Tyrosine kinase-3 de type fms
  • Langue : Français
  • Discipline : Pharmacie
  • Identifiant : 2021LILUE128
  • Type de thèse : Doctorat de pharmacie
  • Date de soutenance : 22/10/2021

Résumé en langue originale

Les duplications en tandem dans le gène FLT3 (FLT3-ITD) sont retrouvées dans 20 à 30 % des leucémies aiguës myéloïdes. FLT3-ITD constitue un marqueur pronostique et une cible thérapeutique et est donc systématiquement recherchée et quantifiée à l'aide de l’analyse de fragments, conformément aux recommandations de l'European Leukemia Net. Bien que robuste, cette technique présente plusieurs limites : limite de détection élevée (1-3%), approximation de la taille de l'ITD, elle ne fournit pas la séquence nucléotidique de l’ITD ni son site d'insertion, multiplexage non réalisable. La détection de ces ITDs par séquençage de nouvelle génération (NGS) pourrait, à terme, remplacer cette technique et corriger l’ensemble de ses limites. FLT3-ITD, de par son hétérogénéité en termes de taille et de site d’insertion, est difficile à mettre en évidence par NGS avec les outils bio-informatiques classiques. Ce travail a pour but de développer un algorithme de détection et de quantification pour FLT3-ITD, nommé FiLT3r, et de le comparer avec les algorithmes existants à la méthode de référence. Il s’agissait d’une étude rétrospective multicentrique randomisée sur plusieurs cohortes : une d’entrainement (BIG-1), et trois de validation (ALFA-0701, ALFA-0702, ALFA-1200) incluant au total 1173 patients. Les différents algorithmes ont été testés et comparés à la méthode de référence en utilisant les échantillons analysés par NGS. Toutes les ITD détectées par l'analyse de fragments des 1173 patients ont été confirmées par FiLT3r, y compris chez les patients présentant plusieurs ITDs. Les ratios calculés avec notre algorithme ont démontré une corrélation avec la méthode de référence estimée à 0,87, correspondant au coefficient de corrélation le plus élevé de tous les algorithmes testés (intervalle : 0,36 - 0,87). FiLT3r a donc fourni les résultats les plus fidèles par rapport à la technique de référence, avec un score F1 de 1 (intervalle : 0,7 - 1) et aucun faux positif. L’algorithme FiLT3r représente une approche prometteuse pour la détection sensible, robuste et informative des mutations FLT3-ITD par NGS

  • Directeur(s) de thèse : Preudhomme, Claude

AUTEUR

  • Boudry, Augustin
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