• Langue : Français
• Discipline : Pharmacie. Biologie médicale
• Identifiant : 2019LILUE187
• Type de thèse : Doctorat de pharmacie
• Date de soutenance : 21/06/2019

Résumé en langue originale

La mise en place d’une chimiothérapie par fluoropyrimidine concerne 80000 patients par an en France et impose de connaitre le statut de la dihydropyrimidine deshydrogénase (DPD), enzyme intervenant dans le métabolisme, afin de limiter les toxicités parfois létales. Le phénotypage est l’analyse recommandée mais l’utilisation de la pharmacogénétique par séquençage haut débit permet également de dépister un certain nombre de patients présentant un déficit enzymatique. Les travaux présentés se basent sur une étude statistique rétrospective d’une cohorte composée de 2451 patients recrutés dans la région Hauts-de-France de juillet 2017 à janvier 2019 ayant eu recours à un traitement par fluoropyrimidine dont l’analyse combinée (phénotypage et génotypage) a été réalisée au CHU de Lille. Le génotypage a été réalisé par séquençage haut débit du gène DPYD et le phénotypage par UPLC-MS/MS afin d’obtenir l’Uracilémie et le Ratio UH2/U. Les résultats obtenus montrent que certaines mutations fréquentes sont liées à une variation significative des paramètres du phénotypage. Au contraire les patients présentant l’haplotype B3, considérés comme ayant une augmentation des risques de déclarer une toxicité, ne présentent aucune variation des paramètres phénotypiques. De plus, un nombre important de patients (2,2% de la cohorte étudiée) présentent une mutation rare délétère par nature que seul le séquençage haut débit peut mettre en évidence. Ces patients ont par ailleurs un risque augmenté d’avoir un déficit partiel en se basant sur le phénotypage de la DPD. L’utilisation du séquençage haut débit en routine est une analyse complémentaire pour la recherche de déficit en DPD d’origine génétique là où le phénotypage s’avère parfois plus incertain. Les mutations rares sont courantes et au vu du nombre de patients concernés il parait alors cohérent d’y avoir recours afin d’améliorer la recherche de déficit en DPD et de diminuer les risques de toxicités parfois graves.

Résumé traduit

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