• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la Vie et de la Santé
• Identifiant : 2003LIL10078
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2003

Résumé en langue originale

L'étude de la liaison à l'ADN de Ets-l par les techniques de retard sur gel, de photo-pontage et de résonance plasmonique de surface (BIAcore®) nous a permis de proposer un mécanisme moléculaire pour expliquer la fixation coopérative de Ets-l sur le tandem inversé d'EBS du promoteur de la Stromélysine-l. Par l'intermédiaire du domaine codé par l'exon VII, la première molécule de Ets-l, déjà fixée à l'ADN, facilite la liaison de la seconde molécule en assistant la levée de son auto-inhibition. Il en résulte une liaison plus rapide de cette molécule et la stabilisation du complexe ternaire ainsi formé. Nous montrons de plus que, dans une lignée de fibroblastes synoviaux (HIG-82), Ets-l est directement impliqué dans la régulation du promoteur de la Stromélysine-l par l'intermédiaire de ce tandem d'EBS. La présence physique de Ets-l sur le tandem, constatée in vitro et dans la cellule, est nécessaire à l'activité basale et induite du promoteur. L'ensemble de ces données permet de mieux comprendre les mécanismes moléculaires régulant l'expression de la Stromélysine-l et montre l'importance de Ets-l dans cette régulation. La Stromélysine-l (MMP-3) appartient à la famille des Métalloprotéases Matricielles, enzymes responsables de la dégradation et du remodelage de la Matrice Extra-Cellulaire. Ces enzymes sont impliquées dans de nombreux processus physiologiques mais aussi dans les pathologies cancéreuses où elles favorisent la tumorigenèse, l'angiogenèse et l'invasion tumorale. Parmi les différents facteurs de transcription responsables de la régulation du promoteur de la Stromélysine-l figurent les membres de la famille ETS et en particulier Ets-l et Ets-2. Ces protéines agissent en se fixant de façon coopérative sur un tandem inversé d'EBS (ETS Binding Site) situé entre -216 et -201 dans le promoteur. De nombreuses co-expressions de Ets-l et de la Stromélysine-l suggèrent que ce facteur puisse être responsable de la dérégulation de l'expression de cette enzyme associée à diverses pathologies.