• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2002LIL10043
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2002

Résumé en langue originale

HIC1 pour Hypermethylated In Cancer est un gène candidat suppresseur de tumeur. En effet, il est situé en 17p13.3 une région d'ADN génomique hyperméthylée dans certains types de cancers ou délétée dans des cancers de l'ovaire. Ce gène code pour un facteur de transcription puisqu'il possède dans sa partie carboxyterminale cinq doigts de zinc de type Krüppel C2H2 capables de lier une séquence spécifique d'ADN, associés à un domaine d'interaction protéine/protéine appelé BTB/POZ en N-terminal. D'abord, nous avons montré que HIC1 est un répresseur transcriptionnel. Contrairement à deux autres protéines de la même famille BTB/POZ, BCL-6 et PLZF qui répriment la transcription en recrutant des complexes constitués de SMRT, mSin3A et HDAC, nous avons montré que le domaine BTB/POZ de HIC1 est incapable de recruter ces complexes. De plus, l'utilisation de la Trichostatine (TSA, inhibiteur des HDACS) a montré que ce domaine réprime la transcription sans recruter une activité histone désacétylase. Un crible double hybride en levure a permis d'isoler plusieurs partenaires dont une protéine possédant une activité histone méthyltransférase. Parallèlement, en réalisant un alignement entre les séquences des différentes protéines HIC1 et d'un paralogue HRG22, dans la région centrale, où l'homologie de séquence en acides aminés est faible, deux motifs peptidiques bien conservés entre les espèces ont été mis en évidence. Le motif dégénéré GLDLSKK, proche de la séquence PLDLS présente dans de nombreuses protéines qui fixent le corépresseur CtBP. HIC1 interagit avec CtBP via ce motif GLDLSKK et que cette région centrale est capable de réprimer la transcription indépendamment du domaine BTB/POZ. Pour conclure, HIC1 réprimerait la transcription de deux façons.