• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : 2001LIL10002
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2001

Résumé en langue originale

Cependant, il semble que la topoisomérase II ne soit pas le principal acteur responsable de cette cytotoxicité. Nous avons ensuite étudié une molécule d'origine marine, l'ascididémine. Ce dérivé pyridoacridine est un intercalant de l'ADN et un poison des ADN topoisomérases I et II. Il induit l'apoptose de cellules leucémiques (P388, HL60 et HL60MX2). Mais là encore, la cytotoxicité de cette molécule n'est probablement pas le résultat unique d'une inhibition des topoisomérases. Nous avons terminé ce travail par l'étude des propriétés d'inhibition de l'ADN topoisomérase II d'une série de dérivés synthétiques appartenant à différentes classes chimiques. Parmi les médicaments anticancéreux utilisés couramment en chimiothérapie, beaucoup sont des substances naturelles ou directement dérivées de produits naturels. Plusieurs sont d'origine végétale, comme la vinblastine ou le taxol et occupent une place essentielle dans les traitements antitumoraux. Cette règle s'applique également aux inhibiteurs de l'ADN topoisomérase II (étoposide, ellipticine,...). Les objectifs des travaux menés dans le cadre de ma thèse ont été de caractériser le mode d'action et/ou les cibles, au niveau moléculaire et cellulaire, de plusieurs substances naturelles et synthétiques, poisons de l'ADN topoisomérase II, possédant des propriétés antitumorales. Nous nous sommes intéressés dans la première partie de ce travail à une série d'alcaloïdes pyridoindoliques issus de plantes africaines (cryptolépine, néocryptolépine, matadine et serpentine). Nos travaux ont montré que ces molécules étaient des agents intercalants de l'ADN au niveau de séquences nucléotidiques riches en GC et des poisons de l'ADN topoisomérase II. La cryptolépine s'est révélée être le meilleur dérivé quant à ces propriétés d'interaction avec l'ADN et d'inhibition de la topoisomérase II. En outre, la cryptolépine montre une activité antitumorale intéressante en induisant un mécanisme de mort cellulaire programmée ou apoptose.