• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Thèse : 2000LIL10126
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2000

Résumé en langue originale

La comprehension des mecanismes regissant la presentation des peptides antigeniques par les molecules du complexe majeur d'histocompatibilite (cmh) de classe ii est essentielle pour la caracterisation d'epitopes t en vue du developpement de vaccins peptidiques. La conformation adoptee par les molecules de cmh de classe ii constitue un des parametres importants susceptibles d'influencer la presentation d'antigenes et par consequent la reactivite des cellules t. Dans un premier temps, nous avons analyse l'influence des ligands peptidiques sur la conformation des molecules du cmh ii, en utilisant comme modele la molecule recombinante hla-dr1 (1*0101) soluble, produite en cellules d'insectes. Par une approche moleculaire, nous avons montre que la liaison de differents epitopes peptidiques induit de multiples conformations des complexes hla-dr1. La nature du peptide ligant apparait directement impliquee dans la modulation de la conformation du dimere de classe ii, non seulement par le biais des residus ancres dans le sillon de fixation des peptides, mais egalement via ses extremites n- et c-terminales. L'influence des residus flanquants n- et c-terminaux nous a amene a supposer l'existence de sites de fixation sur la molecule de cmh ii distincts du sillon principal de liaison des peptides et capables de gouverner certaines transitions structurales. Sur la base de cette hypothese, nous avons construit un peptide chimerique susceptible d'imposer une conformation differente de celle generee par le peptide natif. Nous avons ainsi revele que ces deux peptides generaient deux isoformes distinctes qui, bien que presentant le meme epitope, induisent in vivo des reponses cellulaires differentes. Par ailleurs, l'influence de la partie n-terminale sur la determination d'un motif d'ancrage du peptide clip naturel a ete evaluee. Nous avons ainsi identifie trois motifs potentiels d'interaction avec le sillon de fixation de dr1. D'autre part, nous avons tente de mettre au point un procede d'expertise biologique, base sur un protocole d'immunisation in vitro, permettant de valider des peptides a potentialite vaccinale. Dans son ensemble, ce travail contribue a une meilleure comprehension des mecanismes gouvernant l'interaction entre des peptides synthetiques et des molecules de cmh de classe ii.