• Langue : Français
• Discipline : Chimie organique et macromoléculaire
• Identifiant : Thèse : 2000LIL10048
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/2000

Résumé en langue originale

Le système rénine - angiotensine est reconnu aujourd'hui comme l'un des principaux systèmes régulateurs des fonctions cardio-vasculaires et rénales de l'organisme. Par son action vasoconstrictrice puissante, l'angiotensine II joue un rôle fondamental dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle. Antagoniser l'angiotensine II, au niveau de son site d'action, constitue le moyen le plus sélectif et le plus efficace de s'opposer à toutes les actions de l'angiotensine II quelles que soient les voies de synthèse de cette hormone. Dans un premier temps, notre travail a consisté à synthétiser des antagonistes sélectifs at 1. Différentes pharmacomodulations ont été réalisées afin d'évaluer l'intérêt de la présence d'une deuxième fonction acide carboxylique, l'importance de la structure 4-methyl-2-yl-1, 1-biphenyle et de la nature de son substituant en 2 sur l'affinité pour le récepteur at 1 de l'angiotensine II. D'autres part, dans le but d'obtenir des ligands mixtes des récepteurs at 1 et at 2, nous avons réalisé différentes modulations au niveau de la structure biphényle et de la nature du substituant (remplacement du tétrazole par un acylsulfonamide ou une sulfonylurée, orientation spatiale de la fonction acide carboxylique par introduction d'un carbonyle entre les deux phényles). L'affinité de ces composés pour le récepteur at 1 a été déterminée par des tests de binding sur des membranes non purifiées de cellules d'hépatome humain (plc-prf-5) et pour le récepteur at 2, sur des membranes non purifiées de cervelet de veau. Les résultats pharmacologiques ont montré, malgré l'introduction d'éléments favorisant la reconnaissance pour le récepteur at 2, la sélectivité de ces molécules pour le récepteur at 1.