• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

A ce jour, le seul facteur de susceptibilité génétique reconnu pour la maladie d'Alzheimer est le gène de l'Apolipoprotéine E (APOE). Ainsi, le fait de posséder au moins une copie de l'allèle Epsilon 4 de ce gène augmente de l'ordre de 3 à 5 fois le risque de développer la maladie d'Alzheimer. Plusieurs mécanismes biologiques ont été proposés pour expliquer cette association. Cependant ces différentes hypothèses ne permettent pas d'expliquer la pénétrance incomplète de l'allèle Epsiolon 4, suggérant que d'autres facteurs génétiques ou environnementaux modulent le risque associé à cet allèle. Le but de cette thèse a donc été de rechercher de nouveaux facteurs génétiques interagissant avec l'APOE. Deux approches différentes ont été développées : (i) nous avons postulé qu'une expression différentielle de l'allèle Epsilon 4 pourrait expliquer une susceptibilité individuelle différente. (ii) nous avons testé l'implication de deux gènes situes sur le chromosome 12 : le gène du LRP (Low receptor-related protein), qui code le principal récepteur de l'APOE dans le tissu cérébral et le gène de l'Alpha 2-macroglobuline (Alpha 2M), l'un des principaux ligands du LRP. Nous avons montré que l'expression du gène de l'APOE est probablement un important déterminant du risque de développer la maladie d'Alzheimer. L'expression de ce gène serait en partie modifiée par un polymorphisme du promoteur de l'APOE, Th1/E47cs, l'allèle T de ce polymorphisme augmentant le risque de développer la maladie, indépendamment de l'allèle Epsilon 4. De plus, notre travail suggère que le gène du LRP contribue de façon mineure au risque de développer l'affection, tandis l'Alpha 2m n'aurait aucune implication dans les formes sporadiques. En conclusion, la combinaison des propriétés biochimiques des différentes isoformes de l'APOE et une variabilité de l'expression de ce gène pourrait permettre de mieux définir une susceptibilité individuelle au développement de la maladie Alzheimer.