• Langue : Français
• Discipline : Génétique moléculaire
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

Le diabète de type MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) est une classe hétérogène et monogénique du diabète de type 2. Ce diabète d'apparition précoce se caractérise par un défaut sévère de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose et par un mode de transmission autosomique dominant. En France, parmi les 5 sous-types du MODY, celui du MODY3 est l'un des plus prévalent. Actuellement, plus de 60 mutations hétérozygotes différentes, identifiées dans le gène HNF1alpha, sont associées au phénotype MODY3. Il était donc important de déterminer le mécanisme moléculaire par lequel ces mutations peuvent affecter l'activité de la protéine. Des études fonctionnelles ont montré que chaque mutation de la partie codante, diminue ou abolie la capacité transactivatrice de la protéine HNF1A, ou concernant les mutations du promoteur, conduisent à une réduction de son activité. Au regard de ces résultats, le mode dominant de la transmission du phénotype MODY3 peut s'expliquer par l'altération de l'activité de la protéine HNF1A à différents niveaux et par différents mécanismes. Suite à ces résultats, nous avons étudié les effets de l'hyperglycémie chronique (glucotoxicité) sur l'expression du gène HNF1alpha et/ ou sur l'activité de sa protéine dans les cellules du pancréas. En effet, l'hyperglycémie chronique qui accentue le défaut de l'insulino-sécrétion chez les patients diabétiques pourrait affecter la fonction HNF1A. Cependant, ni la quantité nucléaire de la protéine, ni sa capacité de transactivation et son activité de fixation à l'ADN ne sont altérées dans les cellules bêta-pancréatiques cultivées à de fortes concentrations de glucose. Il existe d'autres formes du MODY dont le ou les gène (s) n'ont pas encore été identifiés (MODYX). Une altération de l'activité d'un facteur qui régule l'expression du gène HNF1alpha, pourrait également entraîner un phénotype de type MODY. Le facteur HNF3bêta, en dérégulant la transcription du gène HNF1alpha, est un gène candidat au phénotype MODYX. Cependant, les études de liaison, de ségrégation et d'association ont montré que le gène HNF3bêta n'est pas responsable du diabète dans les familles diabétiques de notre cohorte. Nos travaux soulignent désormais le rôle crucial de l'activité et du niveau d'expression du gène HNF1alpha dans le mécanisme de l'insulino-sécrétion en réponse au glucose. La compréhension des mécanismes moléculaires par lesquels les gènes du MODY sont impliqués dans l'insulino-sécrétion permettra de mieux cerner la physiopathologie du diabète du type 2.