• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

La présentation d'antigènes peptidiques par les molécules du complexes majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH II) nécessite un processus de maturation conformationnelle dicté par la nature des interactions entre le ligand et son récepteur. Notre travail a consisté à étudier l'influence de l'interaction de peptides au niveau des molécules de CMH de classe II matures susceptible de jouer un rôle dans l'induction de la réponse immunitaire. L'étude des peptides naturellement associés au niveau des molécules de CMH II ne nous ayant pas apportée d'éléments déterminants pour la compréhension du processus de maturation, nous avons opté pour l'étude du processus de maturation en système acellulaire sur des molécules de CMH de classe II recombinantes et notamment l'allèle HLA-DR1(Béta1*0101). La stabilisation des molécules de CMH II apparaissant être un événement essentiel dans le processus de maturation, nous avons développé une stratégie permettant d'accéder directement à ce paramètre. Basé sur un test sensible permettant d'analyser la thermostabilité des molécules HLA-DR1 matures, nous avons notamment pu démontrer que les extrémités N- et C-terminale du peptide, situées en dehors du site de liaison peuvent avoir un rôle important sur la formation d'un complexe stable et ce de manière indépendante de leur affinité. Dans un second temps, nous avons révélé l'influence du peptide sur la structure des molécules HLA-DR1 matures. Les résultats obtenus démontrent notamment que l'élongation des extrémités N- et C-terminales situées en dehors du site de liaison influencent la structure des molécules HLA-DR1, suggérant l'existence de site de liaison secondaire, pouvant générer une diversité antigénique dans la présentation d'un épitope T par les molécules de CMH de classe II. Parallèlement, nous avons mis en évidence que la formation d'un complexe peptide/CMH II induit par la liaison du peptide est un processus en plusieurs étapes permettant d'abord la liaison stable du peptide au niveau des domaines 1 et 1 suivi du réarrangement d'un domaine indépendant du site de liaison du peptide. Ce travail dans son ensemble met en évidence l'influence des ligands peptidiques sur la stabilité et la conformation des molécules de CMH II, événement pouvant avoir un impact important sur l'activation des cellules T.