Titre original :

Voies de signalisation induites par l'HGF/SF et son récepteur tyrosine kinase MET dans les cellules épithéliales MDCK

  • Langue : Français
  • Discipline : Sciences de la vie et de la santé
  • Identifiant : Inconnu
  • Type de thèse : Doctorat
  • Date de soutenance : 01-01-1999

Résumé en langue originale

L'HGF/SF est un facteur de croissance mésenchymateux, dont le récepteur tyrosine kinase MET est présent majoritairement sur les cellules d'origine épithéliale. Sur les cellules en culture, HGF/SF est capable d'induire des réponses variées comme la prolifération, la dispersion et la morphogenèse de branchement. Cependant, les mécanismes intracellulaires mis en jeu par le couple HGF/SF-MET sont encore mal connus. Dans un premier temps, nous avons établi un modèle de signalisation de l'HGF/SF dans les cellules épithéliales MDCK. L'HGF/SF est capable d'induire une réponse transcriptionnelle via RAS et le facteur de transcription ETS1, permettant l'activation de promoteurs contenant des sites composites EBS/AP1. Cette mise en jeu fonctionnelle de ETS1 par l'HGF/SF a été associée à des résultats décrivant l'augmentation de l'expression de ETS1, lors de la dispersion des cellules MDCK induite par l'HGF/SF. Ensuite, nous avons évalué l'implication des résidus tyrosines autophosphorylés de MET, lors de cette réponse transcriptionnelle RAS-dépendante. Nos résultats montrent que des récepteurs chimères TRK-MET, mutes sur les quatre résidus tyrosines de la partie C-terminale, induisent efficacement l'activation de la voie RAS-ERK et la dispersion, alors que deux de ces résidus sont indispensables pour le recrutement de nombreuses protéines de signalisation. De façon similaire, dans les fibroblastes, l'étude de formes constitutivement activées de MET, nous a permis de montrer que les tyrosines de l'extrémité C-terminale ne sont pas requises pour la réponse transcriptionnelle RAS-dépendante, alors qu'elles le sont pour la transformation. Nos résultats remettent en question les mécanismes de signalisation initiés par MET, de même que leur implication dans les réponses biologiques et permettent d'envisager la caractérisation de mécanismes de signalisation originaux et l'identification de nouveaux partenaires pour le récepteur MET.

  • Directeur(s) de thèse : Fafeur, Véronique

AUTEUR

  • Tulasne, David
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