• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

L'infection par le virus de l'hépatite C représente un problème majeur de santé publique. La prévalence dans la population mondiale serait de 0,5% à 1%. L'infection peut se manifester par une hépatite aiguë, une hépatite chronique qui peut dégénérer en cirrhose ou en carcinome hépatocellulaire (plus de 5% des cas). Bien que l'agent infectieux soit cloné depuis 1989, il est actuellement difficile de le propager en culture cellulaire. Par analogie avec la plupart des protéines exposées à la surface des virus, les glycoprotéines d'enveloppe E1 et E2 jouent probablement un rôle important dans l'infection virale en étant responsable de l'interaction du virus avec son ou ses récepteurs à la surface des cellules cibles, ces protéines sont également importantes pour l'immunogénicité virale. L'étude de la maturation et de l'expression des protéines E1 et E2, tout comme leur interaction et leur assemblage est donc nécessaire pour une meilleure compréhension du cycle viral et de la pathogenèse du VHC. Dans un premier temps, les mécanismes de la rétention des protéines E1 et E2, ainsi que du complexe E1E2 à l'intérieur du réticulum endoplasmique (RE) ont été explorés. Il a été montré que le complexe forme par les glycoprotéines E1 et E2 comprend des signaux de rétention dans le RE, portés par les domaines transmembranaires respectifs de ces deux protéines. Ces domaines transmembranaires sont situés respectivement pour les protéines E1 et E2, entre les acides aminés 353 et 384 pour l'un et 718 et 747 pour l'autre. En second lieu, nous avons identifié les sites potentiels de glycosylation reconnus sur la glycoprotéine E1 du virus de l'hépatite C. Nous avons montré que seul le site de glycosylation n°5 de la protéine E1 n'est pas utilisé pour l'addition d'un oligosaccharide. Puis nous avons étudié le rôle des glycannes dans le repliement et l'assemblage des glycoprotéines E1 et E2. Nous avons montré que la glycosylation sur le site n°4 de la protéine E1 est un élément déterminant pour la formation d'un complexe E1E2 natif, alors que la mutation des sites 1, 2 ou 3 n'entraîne que peu ou pas de perturbations. Les hypothèses permettant d'expliquer l'importance de la glycosylation sur le site n°4 ont été testées. Enfin, nous avons testé la sécrétion de formes tronquées de la protéine E1, délétées leurs extrémités C-terminales. Nous avons pu mettre en évidence une forme tronquée très efficacement sécrétée. Une meilleure compréhension des mécanismes de formation des hétérodimères matures permettrait une optimisation de leur potentiel immunogénique. De même, des formes fortement sécrétées de la protéine E1 seraient très utiles pour constituer un outil diagnostique.