• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

L'intérêt pour les rétinoïdes et leurs récepteurs n'a fait que croître ces dernières années, en particulier du fait de leur importance en cancérologie. La diversité des récepteurs de l'acide rétinoïque qui coexistent dans un même organisme, et l'importance des réponses qu'ils modulent, réclament à l'évidence une meilleure connaissance de l'interaction de chacun de ces récepteurs avec leur ligand rétinoïde. Cette recherche fondamentale conditionne les progrès dans la pharmacochimie des rétinoïdes, dont l'emploi en thérapeutique anticancéreuse devrait se développer. En utilisant la technique de mutagenèse par délétion, nous avons pu mettre en évidence pour le récepteur de type alpha deux régions (186-198 et 403-410) directement impliquées dans l'interaction avec le ligand (B.Lefebvre et al., biochemistry 1995). L'ensemble des résultats obtenus par la suite identifie la région 403-410 comme essentielle pour l'activité biologique du récepteur, pour la liaison aux ligands, pour le recrutement des co-activateurs ou co-répresseur et de ce fait, essentielle dans l'interprétation de la pharmacologie des rétinoïdes (B.Lefebvre et al., Mol.cell.endocrinol 1998a ; B.Lefebvre et al., Biochemistry 1998b). Nous avons enfin montré que la capacité des ligands naturels et synthétiques à induire l'activité transcriptionnelle d'un gène chimérique est proportionnelle à leur capacité à recruter le co-activateur SRC1. Outre la structure du ligand, nous avons observé que l'ADN et le RXR exerçaient des régulations allostériques sur ces interactions protéines-protéines (A.Mouchon et al., Mol.cell.biol. 1999). L'ensemble de ces résultats identifie la région 403-410 du hRAR[alpha] comme essentielle pour l'activité biologique du récepteur, par son implication dans la liaison et l'interprétation de la pharmacologie des ligands ; de plus, la structure du ligand a un effet considérable sur les transitions de structure que subit le RAR dans le contexte de l'hétérodimère lié à l'ADN, structure qui est également modulée par la structure du RARE et vraisemblablement par RXR.