• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1999

Résumé en langue originale

La famille des récepteurs nucléaires regroupe des facteurs de transcription dont l'activité dépend d'un ligand. Cependant, il existe des récepteurs dits orphelins pour lesquels on ne connaît pas de ligand. Le terme orphelin signifie que, soit ces récepteurs ont un ligand dont l'identité est inconnue, soit ils n'en n'ont pas et leur mode de fonctionnement reste alors à définir. Notre travail a porté sur l'étude du rôle biologique et la caractérisation des signaux de localisation nucléaire du récepteur orphelin Rev-erb alpha. La recherche d'un rôle biologique de Rev-erb alpha nous a conduit à l'étude de la régulation de l'expression du gène de l'apolipoprotéine AI (apoAI). En effet, les fibrates, drogues hypolipémiantes, ont un effet opposé chez l'homme, où ils activent l'expression du gène de l'apoAI, et chez les rongeurs, ou ils le répriment. Nous avons montré que chez le rat, Rev-erb alpha possède un élément de réponse dans le promoteur de l'apoAI, ce qui lui permet de réprimer ce gène. Par ailleurs, chez l'homme, la transcription de Rev-erb alpha est induite par les fibrates via le récepteur PPAR alpha qui se fixe sur l'élément de réponse qui permet à Rev-erb alpha de réprimer son propre gène. Ces données suggèrent une régulation complexe de l'expression du gène Rev-erb alpha. L'ensemble de ces résultats explique comment les fibrates peuvent agir sur le gène de l'apoAI chez le rat. Ils se fixent sur leur récepteur PPAR alpha, qui active l'expression du gène Rev-erb alpha. Le produit de ce gène réprime alors l'expression de l'apoAI. La deuxième partie de notre travail a porté sur l'étude des signaux de localisation nucléaires (NLS) des récepteurs Rev-erb. Nous avons montré que leur NLS majeur se situe dans une région inhabituelle, les doigts de zinc du domaine de fixation à l'ADN. Ce NLS est spécifique aux protéines Rev-erb, puisque le récepteur nucléaire phylogénétiquement le plus proche, ROR, ne possède pas de NLS dans cette région.