• Langue : Français
• Discipline : Sciences de la vie et de la santé
• Identifiant : Inconnu
• Type de thèse : Doctorat
• Date de soutenance : 01/01/1997

Résumé en langue originale

L'acide rétinoique, un dérivé de la vitamine A, est un élément clef dans le contrôle de la prolifération et de la différenciation cellulaire. Son mécanisme d'action passe par l'activation de gènes cibles via deux récepteurs nucléaires, les rars et les rxrs, facteurs de transcription ligand dépendant. Par homologie avec les autres membres de la super famille, ces récepteurs peuvent être divises en six domaines distincts nommes de a à f. [ ]Dans ce travail, nous nous sommes intéresses aux mécanismes de l'interaction ligand/récepteur (hrar). Utilisant la technique de mutagenèse par délétion, nous avons pu identifier deux régions fonctionnellement importantes. La partie c-terminale du domaine d (aa 186 a 198) concourt a la stabilité du site de liaison tandis que la partie c-terminale du domaine e (aa 403 a 410) est impliquée directement dans la liaison au ligand. [ ] Cette étude s'est prolongée par l'introduction de mutations ponctuelles non conservatives au niveau de cette région. Nous avons pu ainsi évaluer la contribution de chaque résidus dans l'interaction avec le ligand naturel, l'atra, mais également pour d'autres rétinoides naturels ou synthétiques. L'importance des différents acides amines s'est avérée variable en fonction du ligand étudie suggérant une certaine flexibilité de la région. [ ]Certaines se sont montrées essentielles pour la pharmacologie du ligand avec en particulier la glycine 404 et la leucine 409 qui transforment le cd367 en un agoniste inverse. Par le même type d'expérience, nous avons montre que le domaine f n'est pas nécessaire pour l'effet antagoniste du ro41-5253 malgré des variations très importantes dans l'amplitude de la répression observée.